張萌綜述 廖愛(ài)軍審校

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)又稱漿細(xì)胞瘤，是起源于骨髓中漿細(xì)胞的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，MM的年發(fā)病率為5/10萬(wàn)，好發(fā)于老年男性[1]；我國(guó) MM 發(fā)病率約為 1．0/10 萬(wàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道 MM 發(fā)病高峰集中在 50～65 歲，中位發(fā)病年齡60歲，較國(guó)外年輕[2-3]。1/3患者在診斷時(shí)處于虛弱狀態(tài)，國(guó)內(nèi)老年虛弱評(píng)分在骨髓瘤中的應(yīng)用相關(guān)研究較少。為了解近年來(lái)虛弱評(píng)分對(duì)臨床用藥及預(yù)后影響，本文對(duì)其相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為我國(guó)老年MM的預(yù)后、干預(yù)及治療提供依據(jù)。

1 老年多發(fā)性骨髓瘤的臨床特點(diǎn)

MM的臨床表現(xiàn)主要為貧血、腎損害、高鈣血癥、骨破壞。盡管目前仍沒(méi)有辦法治愈，但近幾年隨著蛋白酶體抑制劑(PI)、免疫調(diào)節(jié)藥物(iMiDs)等新藥的應(yīng)用顯著提高了MM患者的預(yù)后。這些預(yù)后指標(biāo)大部分來(lái)源于較年輕的患者，老年患者被排除。雖有研究表明新藥可以用于老年患者幫助達(dá)到最佳療效[4]，但其可能受化療毒性影響大，與年輕人相比早期死亡風(fēng)險(xiǎn)大，生存率低；小于65歲的患者，RS和OS率明顯高于65歲以上的患者[5]；Ⅲ/Ⅳ級(jí)化療毒性與中老年人的生存率較差相關(guān)[6]，療效的提高需要與化療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相平衡。為提高老年患者的預(yù)后，需要選擇合理的化療方案和劑量，保證療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)。老年人身體及心理狀態(tài)個(gè)體差異大，對(duì)化療藥的反應(yīng)及不良反應(yīng)異質(zhì)性高，因此需要選擇合適的評(píng)估方法進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，幫助臨床醫(yī)生選擇合適的化療方案、給藥途徑及時(shí)間。

2 老年學(xué)綜合評(píng)估(CGA)

隨著世界人口老齡化，老年MM患者逐漸增多，對(duì)老年人的合理化管理顯得尤為重要。目前虛弱評(píng)分逐漸應(yīng)用于臨床。虛弱評(píng)分不僅與心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病等常見(jiàn)病的預(yù)后相關(guān)[7-10]，而且可估計(jì)腫瘤患者的預(yù)后、化療耐受性、術(shù)后并發(fā)癥等，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療，延長(zhǎng)壽命[11]。

2.1 CGA評(píng)分的特點(diǎn) 目前血液腫瘤應(yīng)用廣泛的體能狀態(tài)評(píng)分包括東部協(xié)作組體能狀態(tài)(east cooperative oncology group performance status，ECOG)和卡氏體能狀態(tài)評(píng)定指標(biāo)(Kamofsky performance status，KPS)，ECOG量表制定于1960年，是一個(gè)簡(jiǎn)單的衡量標(biāo)準(zhǔn)，由6項(xiàng)組成，結(jié)果從正?；顒?dòng)(0分)到死亡(5分)[12]；KPS量表制定于1948年，用于評(píng)估癌癥患者耐受化療的能力，由11項(xiàng)組成，得分從正?；顒?dòng)(100分)到死亡(0分)[13]。雖然ECOG和KPS簡(jiǎn)單易行，但不夠全面，低估老年患者的體能狀態(tài)，不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后。大約20%老年骨髓瘤患者的ECOG評(píng)分至少為2分，但超過(guò)1/2的患者生活需要幫助。CGA早在19世紀(jì)80年代由老年病學(xué)專家提出，并證實(shí)了可應(yīng)用于臨床[14]，對(duì)老年人的功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知、心理、社會(huì)支持、營(yíng)養(yǎng)狀況和既往藥物使用情況進(jìn)行評(píng)估。包括多種評(píng)估量表，每種量表評(píng)估一個(gè)方面。有研究表明CGA可增加ECOG對(duì)老年患者體能狀態(tài)的信息[15-16]。從而增加了對(duì)患者評(píng)估的準(zhǔn)確性，更好地評(píng)估患者的預(yù)后、指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥。

2.2 CGA評(píng)分的內(nèi)容 CGA評(píng)分系統(tǒng)通過(guò)ADL、IADL、CCI、MMSE、MNA、GDS等對(duì)老年人的功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知、心理、社會(huì)支持、營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估。日常生活能力(ADL)通過(guò)是否可獨(dú)自洗澡、穿衣、大小便等評(píng)估患者獨(dú)立在家的能力；生活工具使用能力(IADL)通過(guò)是否可獨(dú)自使用交通工具、電話、管理財(cái)務(wù)等評(píng)估患者獨(dú)自在社區(qū)生活的能力，二者共同評(píng)估患者的功能狀態(tài)，可能與化療耐受性、癌癥進(jìn)展有關(guān)[17]；并發(fā)癥(CCI)評(píng)估了患者合并的其他疾病及其嚴(yán)重程度，包括腎功能損害、高血壓、糖尿病等多種疾病，已有研究證明CCI和IADL在臨床上可作為預(yù)后參數(shù)[18]。簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)是通過(guò)定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力等考察評(píng)估患者的認(rèn)知狀態(tài)。Aiki等[19]對(duì)145例65歲以上的初診淋巴瘤及MM的患者進(jìn)行MMSE評(píng)分，化療前有20%患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙；99例化療前無(wú)認(rèn)知障礙者，7%進(jìn)展為認(rèn)知障礙。認(rèn)知障礙及化療前后認(rèn)知改變?cè)诶夏暄翰』颊咧胁豢珊雎?，而認(rèn)知的改變并未包含在目前對(duì)MM患者的預(yù)后評(píng)分中；微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估(MNA)評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，包括BMI、體質(zhì)量下降等。老年抑郁量表(GDS)來(lái)評(píng)估患者的社會(huì)支持及心理狀態(tài)，是抑郁癥有效和可靠的篩查工具。

2.3 CGA評(píng)分的應(yīng)用 目前僅有部分CGA評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用于臨床，包括ADL、IADL和CCI,該結(jié)果可與年齡結(jié)合，將患者分為健康組(0分)、一般健康組(1分)、衰弱組(2～5分)。國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)[20]對(duì)869例新診斷的MM患者根據(jù)年齡、ADL、IADL、CCI將患者分為3組，健康組(39%)、一般健康組(31%)、衰弱組(30%)，3年的OS率分別為84%、76%、57%；1年內(nèi)≥3級(jí)的非血液學(xué)毒性累計(jì)發(fā)生率分別為22.2%、26.4%、34%；1年內(nèi)治療終止的累計(jì)發(fā)生率為16.5%、20.8%、31.2%。2017年對(duì)我國(guó)628例>65歲新診斷老年MM患者進(jìn)行回顧性分析，分組與IMWG相同，各組所占比例分別為20.22%、15.92%、63.85%；3年的OS率分別為63%、63%、49%；≥3級(jí)的血液毒性分別為35.4%、34.0%、30.2%[21]。2項(xiàng)研究均表明CGA可以用來(lái)預(yù)測(cè)生存和化療毒性，與患者預(yù)后有關(guān)。

普遍認(rèn)為損傷嚴(yán)重程度(ISS)評(píng)分可反映腫瘤負(fù)荷，可將CGA與ISS系統(tǒng)結(jié)合進(jìn)一步評(píng)估患者預(yù)后。IMWG將患者分為6組，其中11%認(rèn)為是很高危的患者，3年OS率為55%;19%認(rèn)為是高?；颊?，3年OS率為61%;55%認(rèn)為是中危患者，3年OS率為75%～77%;15%為低危患者，3年OS率為94%[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，628例患者中3年OS率在虛弱組ISS II/III期和健康組ISS I期組分別為49%、90%[21]。目前對(duì)MM預(yù)后主要靠ISS評(píng)分和DS評(píng)分系統(tǒng)，相對(duì)客觀但不夠全面，特別對(duì)老年人，CGA評(píng)分受主觀影響大，將ISS-CGA聯(lián)合對(duì)MM患者的評(píng)估可能更有效[21]。2項(xiàng)研究相比，我國(guó)老年MM衰弱組所占比例大，突顯出虛弱評(píng)分對(duì)我國(guó)老年MM患者重要性；我國(guó)的研究為回顧性研究，對(duì)老年人狀態(tài)評(píng)估的準(zhǔn)確性不高，需要前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估CGA是否適用于我國(guó)老年血液腫瘤患者；2項(xiàng)研究均未包含患者的認(rèn)知、心理及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，需要更全面的研究來(lái)評(píng)估老年MM患者。

對(duì)患者CGA評(píng)分應(yīng)貫穿治療始終。臨床上對(duì)MM患者方案的選擇主要靠臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，治療前對(duì)患者進(jìn)行CGA評(píng)估，可協(xié)助臨床醫(yī)師選擇更有利的化療方案，尚無(wú)研究比較不同化療方案對(duì)衰弱組患者的療效差異；治療期間患者日常生活能力、認(rèn)知、心理、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)均會(huì)發(fā)生改變，通過(guò)對(duì)患者治療前、治療期間和治療后患者CGA評(píng)分變化，估計(jì)患者預(yù)后和癌癥治療對(duì)患者體能狀態(tài)的長(zhǎng)短期影響，指導(dǎo)臨床選擇個(gè)體化的方案。

2.4 CGA評(píng)分的臨床意義 老年MM患者的預(yù)期存活時(shí)間比年輕人短，治療的目的更傾向于改善癥狀，提高生活質(zhì)量，過(guò)于追求最佳療效使得不良反應(yīng)增加，引起不良預(yù)后[22]。CGA的提出是為了幫助臨床醫(yī)生選擇合適的化療方案、給藥劑量和途徑，在改善預(yù)后的同時(shí)減少不良反應(yīng)。Larocca等[23]對(duì)1例82歲女性IgG κ型MM患者進(jìn)行治療，隨著虛弱評(píng)分的改變，不斷調(diào)整化療方案和劑量。雖經(jīng)3次復(fù)發(fā)后最終死亡，但患者最佳療效達(dá)到CR,且不良反應(yīng)除了高血糖和腹瀉達(dá)到3級(jí)，其余均為1級(jí)；患者的生活質(zhì)量和ECOG評(píng)分明顯改善。此外蛋白酶體抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變，特別在老年人群中。為減少老年患者不良反應(yīng)，可將硼替佐米給藥方式由每周2次改為每周1次，最初2個(gè)療程起效較慢，但達(dá)到第4個(gè)療程時(shí)，其總有效率(ORR)與每周2次方案基本相同[24]；對(duì)虛弱患者研究表明，與多藥組合相比，2藥化療顯示出相似的預(yù)后和化療不良反應(yīng)低。對(duì)伴有高血壓、高血糖、伴有精神癥狀老年MM，可考慮適當(dāng)減少糖皮質(zhì)激素用量，減少焦慮、失眠、體內(nèi)代謝異常等不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 CGA篩選工具

CGA是一項(xiàng)多維度、多學(xué)科的評(píng)估，已發(fā)展為老年醫(yī)學(xué)實(shí)踐中不可缺少的方法之一。但是要完成所有CGA評(píng)分耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，完成1次問(wèn)卷大約需要30～40 min，多數(shù)患者特別是虛弱組的患者由于身體虛弱或其他原因不能堅(jiān)持完成問(wèn)卷，臨床可實(shí)施性小。完成冗長(zhǎng)的問(wèn)卷前可先對(duì)患者進(jìn)行篩選，選出需要完成完整CGA評(píng)分的患者。目前主要的篩選工具包括簡(jiǎn)明老年人綜合評(píng)估(aCGA)、虛弱老年人篩查(VES-13)、格羅寧脆弱指數(shù)(GFI)。

有研究表明aCGA可作為有效的篩選工具篩選出在CGA評(píng)分中可獲益的患者。Overcash 等[25-26]對(duì)500份CGA調(diào)查問(wèn)卷表進(jìn)行相關(guān)系數(shù)分析,選取與相關(guān)性高的15個(gè)問(wèn)題，ADL中3個(gè)、IADL中4個(gè)、MMSE中4個(gè)和GDS中4個(gè)問(wèn)題構(gòu)成(aCGA)。如aCGA中GDS≥2、MMSE≤6或ADL、IADL中任何一項(xiàng)異常則考慮為陽(yáng)性結(jié)果，則需要進(jìn)行完整的GDS、MMSE、ADL和IADL的評(píng)估；否則認(rèn)為是陰性結(jié)果，不需要進(jìn)行完整的CGA評(píng)估，即考慮患者為健康人群；該篩查約5 min完成，極大縮短了時(shí)間，有效地篩選出需要完成CGA的人群。然而如果得到假陰性結(jié)果，會(huì)誤將虛弱患者劃分為健康患者。因此aCGA并不能替代CGA,只是幫助篩選出需要進(jìn)行完整的CGA評(píng)估的患者。

虛弱老年人篩查(VES-13)[27]共包括13個(gè)條目，涉及6個(gè)身體功能方面的問(wèn)題、5個(gè)日常生活活動(dòng)能力的問(wèn)題、自評(píng)健康以及年齡，是一個(gè)自評(píng)問(wèn)卷。只需3～4 min即可完成，且通常無(wú)需幫助。得分≥3分的患者2年內(nèi)功能衰退和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。Rowbottom等[28]對(duì)99例未經(jīng)化療的患者進(jìn)行VES-13評(píng)分后發(fā)現(xiàn) 81.8%的患者得分≥3分(即VES-13評(píng)分結(jié)果為陽(yáng)性)。隨后進(jìn)行CGA評(píng)分，47.5%的患者治療計(jì)劃有所改變。VES-13陽(yáng)性患者中治療方案改變的有63.0%，VES-13陰性為16.7%(P=0.001)。表明 VES-13可作為CGA前可靠的篩選工具。

格羅寧脆弱指數(shù)(GFI)是對(duì)患者認(rèn)知、社會(huì)和心理功能進(jìn)行評(píng)價(jià)的一個(gè)簡(jiǎn)單的工具，得分≥4分表明風(fēng)險(xiǎn)越高[29]，對(duì)3種篩選工具進(jìn)行比較，aCGA靈敏度為51%，其中GDS 69%、MMSE 23%、ADL 97%、IADL 92%，陰性預(yù)測(cè)值為48%；VES-13靈敏度為61%，陰性預(yù)測(cè)值為48%；GFI分別為39%，40%。篩選工具最重要的特征為陰性預(yù)測(cè)值，假陰性結(jié)果可將虛弱患者排除；與VES-13和GFI相比，aCGA沒(méi)有明確的界限，但是更有效地篩選出需要進(jìn)行完整CGA評(píng)分的患者。然而3種篩選工具均不能替代CGA，都會(huì)導(dǎo)致部分虛弱患者流失[30]。

總的來(lái)說(shuō)，目前對(duì)MM的研究大多集中在新藥療效、不良反應(yīng)等臨床研究，對(duì)于如何評(píng)估患者整體狀態(tài)并個(gè)體化用藥尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，特別對(duì)于老年患者。CGA是目前較為全面、準(zhǔn)確的評(píng)估方法，根據(jù)初診老年MM的CGA結(jié)果，將患者分為健康、一般健康及衰弱組，根據(jù)不同的分組選擇合適的化療方案、劑量；化療過(guò)程中的CGA結(jié)果，可協(xié)助評(píng)估化療效果，是否需要更換化療方案及調(diào)整化療劑量。增加對(duì)化療的耐受性，使達(dá)到最佳療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)，延長(zhǎng)生存時(shí)間。全面的CGA評(píng)估需要耗費(fèi)大量的時(shí)間，臨床可實(shí)施性低，目前在CGA評(píng)估前可使用aCGA、VES-13等篩選工具進(jìn)性篩選，選擇出需要進(jìn)行全面評(píng)估CGA的人群。但這些篩選工具會(huì)使得部分患者誤選為健康人群，哪項(xiàng)更適用于老年MM患者尚需進(jìn)一步研究。