周麗芬，李小虎，張 為，張佐陽，劉 斌，趙 韌

近年來隨著胸部低劑量CT體檢的廣泛應(yīng)用，越來越多的肺部孤立性結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)。肺內(nèi)結(jié)節(jié)分為實(shí)性結(jié)節(jié)與亞實(shí)性結(jié)節(jié)(subsolid nodule，SSN)，后者又分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule，pGGN)和混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-glass nodule，mGGN)。不同病理類型結(jié)節(jié)臨床治療方案的選擇及預(yù)后相差較大[1-2]，實(shí)性成分大小對腫瘤的惡性等級及預(yù)后有較高的預(yù)測價(jià)值[3-4]。關(guān)于實(shí)性結(jié)節(jié)、亞實(shí)性結(jié)節(jié)及pGGN的文獻(xiàn)報(bào)道較多，對單純的mGGN內(nèi)實(shí)性成分特點(diǎn)的研究較少，該文旨在研究mGGN的CT征象，尤其是其內(nèi)實(shí)性成分的特點(diǎn)與病理分型間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1病例資料回顧分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年12月～2018年1月CT表現(xiàn)為混合磨玻璃結(jié)節(jié)且病理證實(shí)為腺癌的105位患者資料，共計(jì)111個(gè)mGGN結(jié)節(jié)，其中原位腺癌15個(gè)，微浸潤腺癌23個(gè)，浸潤性腺癌73個(gè)。男40例(其中1例兩枚結(jié)節(jié))，女65例(其中5例各兩枚結(jié)節(jié))，年齡33～82(58.23±10.16)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：① CT表現(xiàn)為mGGN，病灶最大徑≤3 cm；② CT檢查前未進(jìn)行抗腫瘤治療。

1.2檢查方法采用GE LightSpeed VCT、GE Discovery CT750進(jìn)行全肺掃描，所有患者取仰臥位，雙臂上舉，頭先進(jìn)，掃描范圍自胸廓入口至后肋膈角，掃描時(shí)囑患者深吸氣后屏氣掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流自動(dòng)(范圍20～400 mA)，噪聲指數(shù)11，層厚5.0 mm。重建層厚1.25 mm，螺距1.375。

1.3圖像分析圖像傳送至PACS后，經(jīng)多平面重建(multiple plane reconstruction，MPR)、最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)及最小密度投影(minimum intensity projection，MinIP)等多種方法觀察病灶，由兩名主治以上職稱的影像診斷醫(yī)師分別對CT圖像進(jìn)行盲法讀片，意見不同時(shí)經(jīng)討論后達(dá)成一致。測量結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分CT值時(shí)盡可能避開血管、支氣管。觀察指標(biāo)有：① 結(jié)節(jié)整體特征包括：病灶位置、平均大小、形態(tài)、邊緣特征、內(nèi)部特征、血管特征(血管穿過與血管改變，其中血管改變含血管扭曲、增粗、聚集)；② 實(shí)性成分特征包括：實(shí)性成分的個(gè)數(shù)、形態(tài)、位置、邊緣特征、實(shí)性成分與磨玻璃影間的分界、平均實(shí)性大小、實(shí)性成分占比(平均實(shí)性大小/結(jié)節(jié)平均大小)、實(shí)性成分平均CT值(測量各斷面標(biāo)準(zhǔn)肺窗實(shí)性成分內(nèi)不同感興趣區(qū)的CT值，取其平均值)。結(jié)節(jié)平均大小及平均實(shí)性大小取病灶在橫斷面、冠狀面及矢狀面最大徑的平均值。

1.4病理診斷所有標(biāo)本取材后均經(jīng)HE染色，部分加行免疫組化檢查，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理診斷醫(yī)師討論后確定。按照2015版WHO肺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行病理診斷。原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)定義為≤3 cm范圍的腫瘤細(xì)胞沿肺泡結(jié)構(gòu)單純附壁式生長。微浸潤癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)指以附壁式結(jié)構(gòu)生長為主伴有5 mm范圍內(nèi)浸潤灶的腺癌(≤3 cm)，含有多個(gè)浸潤灶時(shí)以直徑最大者為準(zhǔn)。浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)包含有附壁式、乳頭狀、微乳頭樣、腺泡樣和實(shí)性生長多種生長方式，同時(shí)有至少一個(gè)浸潤灶范圍超過5 mm。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；定量資料滿足正態(tài)分布及方差齊性采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，方差不齊或不滿足正態(tài)分布采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，進(jìn)一步組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，同時(shí)經(jīng)Bonfferoni法校正。以病理結(jié)果是否為IAC進(jìn)行ROC分析。設(shè)AIS為病理等級1，MIA為等級2，IAC為等級3，采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)分析結(jié)節(jié)平均大小、平均實(shí)性大小、實(shí)性占比、平均實(shí)性CT值與病理類型的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1mGGN臨床資料特征111個(gè)結(jié)節(jié)中，AIS、MIA、IAC分別為15、23、73個(gè)，其中女性各12、15、43個(gè)，平均年齡各為(53.33±7.79)、(58.96±11.13)、(59.01±10.10)歲。三組肺葉分布分別為右上9、7、27個(gè)，右中2、2、6個(gè)，右下3、5、13個(gè)，左上0、4、17個(gè)，左下1、5、10個(gè)。性別、病灶位置在各組內(nèi)均以女性及右肺上葉多見，但性別、年齡及病灶部位在三組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2mGGN整體CT征象分析毛刺征、空泡征、瘤肺界面光滑在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病灶形態(tài)、分葉征、空氣支氣管征、瘤肺界面毛糙與模糊、胸膜凹陷征及血管特征在AIS、MIA、IAC組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1～4。

2.3mGGN內(nèi)實(shí)性成分的CT征象分析實(shí)性位置、邊緣清楚與模糊在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)性個(gè)數(shù)、形態(tài)、毛刺征、分葉征、平均實(shí)性大小、實(shí)性占比、實(shí)性平均CT值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、圖1～4。

2.4mGGN定量參數(shù)分析及等級相關(guān)分析結(jié)節(jié)總體平均大小在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較顯示任兩組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均實(shí)性大小、實(shí)性占比及平均實(shí)性CT值在AIS與MIA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在AIS與IAC、MIA與IAC組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。Spearman秩相關(guān)顯示病灶平均大小(rs=0.535，P<0.001)、平均實(shí)性大小(rs=0.544，P<0.001)、實(shí)性占比(rs=0.274，P=0.004)、平均CT值(rs=0.587，P<0.001)均與病理類型呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。

圖1 女性，48歲，右上肺AIS CT及病理圖像

A、B：右上肺mGGN，呈類圓形，可見淺分葉，邊界模糊，有血管穿過，其內(nèi)見單個(gè)點(diǎn)狀偏心實(shí)性成分。結(jié)節(jié)平均大小10.23 mm，實(shí)性成分平均大小3.87 mm，實(shí)性成分占比37.82%，實(shí)性成分平均CT值-316.06 HU；C：病理顯示為原位腺癌，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁貼壁生長，間質(zhì)內(nèi)未見腫瘤細(xì)胞(HE ×200)

圖2 女性，33歲，右上肺MIA CT及病理圖像

A、 B：右上肺mGGN，呈類圓形，邊緣可見淺分葉及毛刺影，邊界清楚毛糙，可見胸膜凹陷征。其內(nèi)實(shí)性成分呈中心性條塊狀，邊緣見毛刺。結(jié)節(jié)平均大小13.18 mm，實(shí)性成分平均大小4.80 mm，實(shí)性占比36.41%，實(shí)性成分平均CT值12.59 HU；C：手術(shù)病理為微浸潤腺癌，腫瘤間質(zhì)增生，并可見腺泡狀腫瘤細(xì)胞浸潤，深度約1 mm(HE×200)

圖3 男性，44歲，右上肺MIA CT及病理圖像

A、B：右上肺mGGN，呈類圓形，邊緣可見毛刺影，邊界清楚毛糙，其內(nèi)見空氣支氣管征，血管聚集增粗。其內(nèi)實(shí)性成分呈多發(fā)點(diǎn)狀聚集融合趨勢。結(jié)節(jié)平均大小16.43 mm，實(shí)性成分平均大小4.41 mm，實(shí)性占比26.86%，實(shí)性成分平均CT值-207.28 HU；C：手術(shù)病理為微浸潤腺癌，腫瘤間質(zhì)增生(HE×200)

圖4 女性49歲，右上肺IAC CT及病理圖像

A、B：右上肺mGGN，形態(tài)不規(guī)則，邊緣見毛刺征及胸膜凹陷征，邊界毛糙，其內(nèi)見空氣支氣管征，腫瘤血供豐富。其內(nèi)實(shí)性成分呈多發(fā)條塊狀，邊緣見毛刺影，與磨玻璃邊界清楚。結(jié)節(jié)平均大小28.69 mm，實(shí)性成分平均大小18.99 mm，實(shí)性占比66.19%，實(shí)性成分平均CT值45.61 HU；C：手術(shù)病理示浸潤性腺癌，腫瘤細(xì)胞以貼壁生長為主，肺泡腔內(nèi)散在脫落的腫瘤細(xì)胞；腫瘤間質(zhì)纖維化，并可見較多腫瘤細(xì)胞呈浸潤性生長(HE×200)

表1 不同性質(zhì)mGGN的CT整體征象比較

2.5mGGNAIS+MIA組與IAC組對比分析mGGN平均實(shí)性大小、實(shí)性占比及平均實(shí)性CT值在AIS與MIA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，重新分組為AIS+MIA組與IAC組，對比分析并繪制ROC曲線，同時(shí)計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)。結(jié)果見表4、圖5。

表2 不同性質(zhì)mGGN實(shí)性成分CT征象比較

3 討論

2015版WHO肺腫瘤組織學(xué)分類[5]中將肺腺癌分為浸潤前病變、MIA、IAC，浸潤前病變又包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(AIS)。上述病理類型腺癌的臨床處理方式及預(yù)后與其內(nèi)浸潤灶的范圍密切相關(guān)[3-4]。本研究顯示，mGGN的病理類型是多樣化的，mGGN不僅可以是浸潤性腺癌，還可以為原位癌(15/111， 13.51%)，鑒于不同病理類型結(jié)節(jié)的治療術(shù)式及轉(zhuǎn)歸不同，術(shù)前CT如何辨別mGGN及其內(nèi)實(shí)性成分，對臨床診治有著重大作用。

表3 不同性質(zhì)mGGN定量資料分析

與AIS組比較：###P<0.001；與MIA組比較：***P<0.001

表4 mGGN為IAC的ROC分析結(jié)果

圖5 mGGN為IAC結(jié)節(jié)大小、實(shí)性成份大小、占比及平均CT值相應(yīng)的ROC曲線

本研究中各組內(nèi)女性均多于男性(12/3、15/8、43/30)，病灶部位均以右肺上葉多見，各組平均年齡逐漸上升，但是在三組中性別、年齡及部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者推測術(shù)前不能根據(jù)患者的性別、年齡或發(fā)病部位來區(qū)別mGGN的病理類型。浸潤性癌相比原位癌及微浸潤癌其CT征象有一定特征性：浸潤性腺癌內(nèi)實(shí)性成分居多，浸潤范圍大，病灶整體密度較高，與周圍正常肺組織對比清楚，因其生物學(xué)行為更活躍，生長浸潤不均，故表現(xiàn)為分葉、不規(guī)則及毛糙的邊緣，內(nèi)部可見空氣支氣管征，并常侵犯胸膜；而原位癌及微浸潤癌內(nèi)以磨玻璃成分居多，密度較淡，與正常肺組織間缺少過渡，邊界較模糊，惡性度相對較低各方向生長速度大致相當(dāng)表現(xiàn)為圓形或橢圓形，較少累及胸膜，上述發(fā)現(xiàn)與國內(nèi)學(xué)者研究[6-7]結(jié)果基本一致，即CT惡性征象越多結(jié)節(jié)為浸潤性腺癌的可能性越大。但筆者本組的研究中發(fā)現(xiàn)惡性征象的毛刺征、空泡征在3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與先前發(fā)表的研究[6-7]不完全一致，推測可能與本組研究原位癌及微浸潤癌組病例數(shù)較少有關(guān)。

實(shí)性成分是mGGN重要的特征之一，本研究顯示，IAC的實(shí)性成分常以多個(gè)、條塊狀聚集的形式出現(xiàn)，AIS與MIA則多為單個(gè)點(diǎn)狀的密度增高影，因此推測病灶從原位癌、微浸潤癌到浸潤性腺癌發(fā)生發(fā)展的病理過程中，實(shí)性成分是從無到有、由少及多漸進(jìn)發(fā)展的。

該研究結(jié)果與曹捍波 等[3]分析99例mGGN的CT影像學(xué)特征發(fā)現(xiàn)基本一致，但其研究結(jié)果顯示IAC的實(shí)性成分位置常為偏心性，AIS多為中心性，而本研究中顯示實(shí)性成分的位置在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或許與分組標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)師個(gè)人認(rèn)知判斷不同有關(guān)。本研究中進(jìn)一步顯示IAC的實(shí)性成分邊緣分葉征、毛刺征多見，分析可能的原因有：IAC浸潤級別高，實(shí)性成分多而大，有類似于實(shí)性結(jié)節(jié)的生長特性，邊緣生長不一，分葉及毛刺較易觀察，而AIS及MIA的實(shí)性成分一般較小，且以點(diǎn)狀形式為主，薄層CT顯示邊緣特征不明顯。在對實(shí)性成分與磨玻璃成分間的分界進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，分界清楚/模糊在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與范麗 等[8]研究發(fā)現(xiàn)基本一致，因此臨床中不能以此征象作為鑒別mGGN侵襲性的標(biāo)準(zhǔn)。

近年來國內(nèi)外有較多學(xué)者應(yīng)用定量測量的方法對磨玻璃結(jié)節(jié)進(jìn)行分析[9-15]，但是由于目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)用于計(jì)量實(shí)性成分，因此計(jì)量方式多樣、結(jié)果不盡相同。多數(shù)結(jié)果[9-12]顯示結(jié)節(jié)越大、其內(nèi)實(shí)性成分越多，結(jié)節(jié)為IAC的可能性越大。本研究顯示結(jié)節(jié)的CT定量參數(shù)平均總大小、平均實(shí)性大小、實(shí)性占比及實(shí)性成分平均CT值在浸潤組與原位組、微浸潤組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Spearman相關(guān)分析顯示各CT定量參數(shù)與病理類型呈正相關(guān)關(guān)系，表明根據(jù)CT圖像的定量測量一定程度上可以預(yù)測其病理類型。ROC分析當(dāng)實(shí)性成分占比≥47%或結(jié)節(jié)整體大小≥16.54 mm或?qū)嵭猿煞帧?.83 mm或?qū)嵭猿煞制骄鵆T值≥-39.66 HU時(shí)提示病灶為IAC可能。這其中實(shí)性成分界值4.83 mm與病理診斷標(biāo)準(zhǔn)中實(shí)性成分>5 mm即為IAC的標(biāo)準(zhǔn)近似。研究顯示mGGN實(shí)性成分的大小在AIS與MIA組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AIS與MIA的區(qū)別顯微鏡下僅為有無5 mm范圍內(nèi)浸潤灶，而在CT圖像上小于5 mm病灶的顯示與肺組織充氣狀態(tài)、掃描方式或醫(yī)師肉眼視力等均有關(guān)，因此針對表現(xiàn)為mGGN的AIS與MIA鑒別有待進(jìn)一步研究。

實(shí)性成分的CT值即反映了實(shí)性成分的密度，由于實(shí)性成分的大小、數(shù)量、聚集程度不一，CT值測量的差異較大，且目前亦無統(tǒng)一的測量標(biāo)準(zhǔn)，筆者考慮此點(diǎn)后選取各斷面實(shí)性成分內(nèi)不同感興趣區(qū)CT值的平均值進(jìn)行分析，同時(shí)測量時(shí)盡量避開血管支氣管。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)性成分平均CT值與病理類型呈正相關(guān)關(guān)系，rs為0.587，當(dāng)mGGN實(shí)性成分平均CT值≥-39.66 HU時(shí)高度懷疑結(jié)節(jié)為IAC。近年來較多研究證實(shí)[9,12,14-15]，隨著實(shí)性成分平均CT值的增高，結(jié)節(jié)為IAC的可能越大。李瓊 等[15]研究表明三維平均CT值在浸潤前組和MIA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在浸潤前組、MIA組與IAC組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但平均CT值界值為-486 HU(敏感度83.1%，特異度77.3%)，與本研究的-39.66 HU有一定差異，分析可能的原因?yàn)椋罕窘M研究中僅包含mGGN，pGGN未入組；或者與計(jì)量方法不同有關(guān)，其平均CT值為軟件自動(dòng)生成的結(jié)節(jié)整體平均CT值，而本研究CT值為實(shí)性成分的平均CT值，因此界值會高于其結(jié)果。

本研究存在下述不足：① 回顧性研究，可能存在病例資料的選擇性偏倚；② 所有測量值均為人工測量所得，可能存在測量誤差；③ 限于樣本量有限、觀察指標(biāo)較多，難以對浸潤性腺癌進(jìn)行多因素回歸分析，這將在今后的研究中逐步完善。