丁 藝，謝 菡，葛衛(wèi)紅*

1中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京210009；2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京210008

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（post-herpeticneuralgia，PHN）是其常見的并發(fā)癥，即帶狀皰疹患者的皮疹消退疼痛依然存在或者出現(xiàn)患者疼痛緩解后又爆發(fā)疼痛，這種疼痛持續(xù)4周則被認(rèn)為是PHN。很多的帶狀皰疹患者都會(huì)出現(xiàn)PHN，患者年齡越大，該病發(fā)病率越高，疼痛持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)。疼痛會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及心理健康，很多患者會(huì)出現(xiàn)抑郁焦慮的情況?？拱d癇藥物普瑞巴林和加巴噴丁為新型的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，治療病理性疼痛（如PHN）的療效得到越來越多人的關(guān)注，現(xiàn)就國(guó)內(nèi)已發(fā)表的普瑞巴林和加巴噴丁的臨床研究的文獻(xiàn)，比較兩個(gè)藥物在中國(guó)患者人群中治療皰疹后遺神經(jīng)痛的效果和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 臨床上被診斷為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的患者。排除條件：患者除了有帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛外，還并發(fā)有其他疾??；對(duì)實(shí)驗(yàn)藥品過敏者、孕婦。

1.1.2 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組接受普瑞巴林治療，對(duì)照組接受加巴噴丁治療。排除條件：除了應(yīng)用普瑞巴林和加巴噴丁治療以外還應(yīng)用其他藥物進(jìn)行治療的。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 文獻(xiàn)中包含一項(xiàng)或多項(xiàng)關(guān)于療效和安全性比較的中國(guó)患者中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可被納入。療效指標(biāo)：①鎮(zhèn)痛效果用VAS（視覺模擬量表）評(píng)分來評(píng)價(jià)；②24h睡眠時(shí)間；③用藥后有效的患者例數(shù)。

安全性指標(biāo)：用藥后不良反應(yīng)的患者例數(shù)，不良發(fā)應(yīng)包括眩暈、嗜睡、頭痛、外周水腫、共濟(jì)失調(diào)及口干等臨床癥狀。

1.1.4 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，體外試驗(yàn)，重復(fù)發(fā)表、資料不完整、無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為：普瑞巴林、加巴噴丁、中國(guó)患者、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞為：pregabalin、gabapentin、Chinesepatients、post-herpeticneuralgia、randomizedcontrolledtrials。文獻(xiàn)語(yǔ)種限中英文。

檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年7月。

1.3 資料提取

由兩個(gè)研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，進(jìn)行資料提取和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理；如遇分歧，通過討論解決；提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)療程、研究人群的人數(shù)、干預(yù)措施、鎮(zhèn)痛效果VAS評(píng)分比較、用藥后患者的24h睡眠時(shí)間的對(duì)比、用藥后的有效例數(shù)和用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用ReviewManager5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%可信區(qū)間（CI）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI表示。通過χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若I2≤50%、P≥0.10，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%、P＜0.10，說明研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)210篇，其中中文205篇，英文5篇；通過閱讀題目排除重復(fù)以及明顯與本研究不符的文獻(xiàn)160篇，余下50篇通過閱讀摘要及全文排除28篇，最終22篇文獻(xiàn)閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入15篇，其中中文14篇，英文1篇，但因?yàn)橛⑽牡脑u(píng)價(jià)指標(biāo)與本文需要納入的評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不同而被排除。納入的文獻(xiàn)數(shù)為14篇中文文獻(xiàn)，但因其中兩篇文獻(xiàn)不符合試驗(yàn)的隨機(jī)要求，Jadad評(píng)分為0，因此被剔除，最終納入的中文文獻(xiàn)數(shù)為12篇[1-12]。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

12篇文獻(xiàn)計(jì)1054例患者納入研究，其中接受普瑞巴林治療的527例，接受加巴噴丁治療的527例。納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一般情況見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)改良的Jadad評(píng)分量表進(jìn)行，具體方法如下：隨機(jī)序列的產(chǎn)生恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；分配隱藏恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；盲法描述恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；撤出與退出描述為1分，未描述為0分。文獻(xiàn)評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。本文納入的研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 每日疼痛指數(shù)比較 比較10篇入選的文獻(xiàn)[1-3，5-8，10-12]。文獻(xiàn)報(bào)道了服用普瑞巴林或加巴噴丁治療后患者的每日疼痛指數(shù)。該指數(shù)是根據(jù)患者治療后的VAS評(píng)分與治療前的VAS評(píng)分相減得到的，因此指數(shù)越大患者治療后VAS評(píng)分相差越大，藥物治療的效果越好。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間存在較小的異質(zhì)性（P=0.02，I2=55%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，10組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.92mmHg，95%CI：0.69～1.14，P＜0.00001，見圖1）。

亞組分析顯示，普瑞巴林（150～300 mg·d-1）、普瑞巴林（75～600 mg·d-1）、普瑞巴林（225 mg·d-1or 375 mg·d-1）、普瑞巴林（150～600 mg·d-1）都無明顯異質(zhì)性（P=0.82，I2=0%）、（P=0.82，I2=0%）和（P=0.22，I2=33%）和（P=0.19，I2=41%）。數(shù)據(jù)顯示普瑞巴林組的鎮(zhèn)痛效果要好于加巴噴丁組。

2.3.2 治療的有效患者例數(shù)比較 比較7篇入選的文獻(xiàn)[2，5，6，8-10，12]。文獻(xiàn)報(bào)道了服用普瑞巴林或加巴噴丁治療后有效患者例數(shù)的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間異質(zhì)性較?。≒=0.08，I2=47%），因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，7組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.22，95%Cl：1.12~1.33，P＜0.00001，見圖2）。

圖1 普瑞巴林和加巴噴丁治療PHN的每日疼痛指數(shù)比較

亞組分析顯示，普瑞巴林（75～600 mg·d-1）組無明顯異質(zhì)性（P=0.35，I2=4%），普瑞巴林（150～600 mg·d-1）存在異質(zhì)性（P=0.03，I2=68%）。普瑞巴林治療的有效患者例數(shù)要多于加巴噴丁。

2.3.3 患者24h睡眠時(shí)間比較 比較4篇入選的文獻(xiàn)[3，4，7，11]。文獻(xiàn)報(bào)道了服用普瑞巴林或加巴噴丁治療后患者24 h睡眠時(shí)間改善情況的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)是治療后患者24 h的睡眠時(shí)間與治療前患者24 h睡眠時(shí)間相減得到的數(shù)據(jù)，因此數(shù)據(jù)越大說明患者治療后睡眠時(shí)間越長(zhǎng)，藥物治療的效果越好。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間存在明顯異質(zhì)性（P=0.02，I2=71%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，4組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.29 mmHg，95%CI：-0.13～0.71，P=0.17，見圖3）。亞組分析顯示，普瑞巴林（150～300 mg·d-1）組無明顯異質(zhì)性（P=0.94，I2=0%），而普瑞巴林（150～225mg·d-1）組存在明顯異質(zhì)性（P=0.005，I2=88%）。雖然比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是僅從收集的4篇文獻(xiàn)中的現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)普瑞巴林組患者24 h睡眠時(shí)間的改善情況優(yōu)于加巴噴丁組，由于本文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)收集的太少，因此這個(gè)結(jié)論還需要以后進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來加以說明。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較 比較入選的6篇文獻(xiàn)[1-3，8，9，11]。文獻(xiàn)報(bào)道了服用普瑞巴林或加巴噴丁治療后各組不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)，再進(jìn)行比較。主要的不良發(fā)應(yīng)包括口干、惡心、嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、視物模糊、皮疹和外周水腫等。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，6組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.80，95%Cl：0.62~1.02），P=0.07）。

亞組分析顯示，2個(gè)亞組內(nèi)同質(zhì)性均比較好（P=0.61，I2=0%和P=0.97，I2=0%）。雖然比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是僅從收集的6篇文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)普瑞巴林組出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)要低于加巴噴丁組；但要真正說明兩者的安全性還是需要更多的研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)加以證明。

圖2 普瑞巴林和加巴噴丁治療PHN有效患者例數(shù)的比較

圖3 普瑞巴林和加巴噴丁治療PHN患者24 h睡眠時(shí)間比較

2.4 偏倚分析

對(duì)納入的研究做漏斗圖，分析發(fā)表偏倚情況。如圖4所示，除了圖4B有效患者比較的漏斗圖對(duì)稱性較好一些，說明納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較小，其他的幾個(gè)漏斗圖的對(duì)稱性不是很好，說明納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。

圖4 漏斗圖

3 討 論

3.1 普瑞巴林和加巴噴丁的療效和安全性對(duì)比

本研究納入的是國(guó)內(nèi)記錄普瑞巴林和加巴噴丁對(duì)比的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，比較兩個(gè)藥物的療效和安全性，目的是為了研究在國(guó)內(nèi)的臨床使用中兩個(gè)藥物的療效和安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。治療效果方面：根據(jù)患者用藥后的VAS評(píng)分計(jì)算每日疼痛指數(shù)，通過比較每日疼痛指數(shù)，發(fā)現(xiàn)普瑞巴林的鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于加巴噴??；根據(jù)患者用藥后24 h睡眠時(shí)間與用藥前患者睡眠時(shí)間，比較患者用藥后睡眠時(shí)間的緩解情況，雖然試驗(yàn)數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但僅從收集的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)普瑞巴林的緩解效果要優(yōu)于加巴噴??；又比較了患者使用普瑞巴林和加巴噴丁之后有效的患者例數(shù)，發(fā)現(xiàn)普瑞巴林組的有效患者例數(shù)也要多于加巴噴丁組?？傊?，在療效方面，普瑞巴林的鎮(zhèn)痛效果方面要優(yōu)于加巴噴丁，通過研究發(fā)現(xiàn)以及以前的研究也表明，普瑞巴林是一類起效快、鎮(zhèn)痛效果顯著、療效持久、患者依從性好[10]的藥物；而加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果起效較普瑞巴林慢，生物利用度隨劑量增加而降低，并且加巴噴丁存在療效封頂效應(yīng)[13]。之所以普瑞巴林較加巴噴丁在鎮(zhèn)痛方面更具優(yōu)勢(shì)，這可能與普瑞巴林具有更強(qiáng)的α2-δ亞基結(jié)合能力有關(guān)，從而具有更快的起效時(shí)間和更持續(xù)的作用時(shí)間，就可以更好地促進(jìn)患者的預(yù)后和康復(fù)[14]。本研究也發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林有改善患者睡眠的作用，雖然數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在以前的研究中也表明普瑞巴林有能夠緩解PHN、改善睡眠和情感障礙的治療效果[10]。還有研究表明，普瑞巴林具有調(diào)節(jié)睡眠的作用，能增加健康志愿者慢波睡眠，還能顯著增加Ⅲ～Ⅴ睡眠階段持續(xù)的時(shí)間，同時(shí)減少夜間覺醒次數(shù)[15]。這些都表明普瑞巴林有改善患者睡眠的作用。

安全性方面：比較了兩個(gè)試驗(yàn)組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生的例數(shù)，發(fā)現(xiàn)雖然比較結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但從數(shù)據(jù)上看，加巴噴丁的不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)多于普瑞巴林。以前的研究也表明普瑞巴林有良好的安全性[16]。還有研究表明，大劑量加巴噴丁會(huì)引起患者發(fā)生不良反應(yīng)[10]，而很多的研究表明，服用普瑞巴林出現(xiàn)的不良反應(yīng)是可耐受的，是一過性的[11，12]，這表明普瑞巴林的安全性相對(duì)較好。

綜上所述，從所持文獻(xiàn)的研究結(jié)果來看，普瑞巴林是一個(gè)治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、在療效和安全性方面均有優(yōu)勢(shì)的藥物，但這一結(jié)果還需要更多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來加以證明。

3.2 局限性和未來研究方向

本文納入了12篇文獻(xiàn)，故存在偏倚的可能性很大；本文納入的標(biāo)準(zhǔn)主要是臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，但對(duì)療程、用藥劑量、患者年齡等沒有控制，所以各指標(biāo)之間有差異；因?yàn)閲?guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)樣本量小，所以本文的一些臨床結(jié)果對(duì)比的數(shù)據(jù)太少，文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。因此期盼未來在國(guó)內(nèi)開展更多大規(guī)模、有質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究。

本文納入了國(guó)內(nèi)已發(fā)表的、研究普瑞巴林和加巴噴丁對(duì)比的臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，比較了普瑞巴林和加巴噴丁治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)普瑞巴林在療效和安全性方面更具優(yōu)勢(shì)。