田丁元，黨連生

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭 014000

近年來(lái)，隨著環(huán)境的不斷惡化，肺部疾病逐漸成為危害人類健康的頭號(hào)殺手。趨化因子是細(xì)胞因子中最大的亞家族，其分子量小，可刺激白細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)作用于感染部位而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前已發(fā)現(xiàn)的趨化因子約50多種，大多數(shù)具有4個(gè)保守的半胱氨酸殘基，根據(jù)靠近分子氨基端的前兩個(gè)半胱氨酸間是否插入其他氨基酸將其分為：①CXC家族;②CC家族：常見(jiàn)的有巨噬細(xì)胞炎性蛋白因子-1α（MIP-1α）、單核細(xì)胞炎性蛋白因子-1（MCP-1）;③C家族，激發(fā)淋巴細(xì)胞趨化性;④CX3C家族，F(xiàn)ractalkine(FNK)是CX3C類唯一的成員。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)趨化因子在炎癥反應(yīng)、病原體感染、創(chuàng)傷修復(fù)及腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著廣泛的生理及病理作用[1]，并且趨化因子CC家族中巨噬細(xì)胞炎性蛋白因子-1α（MIP-1α）參與了較多肺部疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、肺癌、肺血栓栓塞癥等的發(fā)病過(guò)程?，F(xiàn)就巨噬細(xì)胞炎性蛋白因子-1α的生物學(xué)功能及其在不同肺部疾病中的作用作一綜述。

1 MIP-1α的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

MIP-1α是趨化因子CC家族成員，與MIP-1β有68%的同源性，成熟形式的MIP-1α含有69個(gè)氨基酸，在溶液中以二聚體形式存在，并且傾向于發(fā)生可逆聚集。在不同因素刺激下，MIP-1α可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，主要有單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞等。MIP-1α在體內(nèi)的受體主要是CCR1、CCR3和CCR5[2]，其與細(xì)胞表面相應(yīng)的CCR結(jié)合后，導(dǎo)致G蛋白分解成Gas-GTP和Gβγ兩個(gè)亞單位，進(jìn)一步通過(guò)激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用[3]。

2 MIP-1α與不同肺部疾病的關(guān)系

2.1 MIP-1α與支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種因素引起的以氣道慢性炎癥為主要病理生理過(guò)程的疾病，近年來(lái)MIP-1α作為一種與哮喘氣道相關(guān)的物質(zhì)而受到廣泛重視。哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥，其特征主要是Th2型的CD4+T淋巴細(xì)胞對(duì)某些抗原的異常反應(yīng)[4-5]。有研究表明MIP-1α濃度與哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性哮喘小鼠中的MIP-1αmRNA的表達(dá)顯著增高，說(shuō)明過(guò)敏性哮喘狀態(tài)下巨噬細(xì)胞被激活而導(dǎo)致疾病進(jìn)展[6]。Holgate ST等[7]發(fā)現(xiàn)支氣管肺泡灌洗液中的MIP-1α表達(dá)水平在正常對(duì)照與哮喘穩(wěn)定期患者間無(wú)明顯差異，但當(dāng)過(guò)敏原被激發(fā)后4 h發(fā)現(xiàn)MIP-1α表達(dá)水平顯著增加，在24 h恢復(fù)至基線，提示MIP-1α可能通過(guò)調(diào)控哮喘中細(xì)胞遷移以應(yīng)答過(guò)敏原暴露。金蕊等[8]通過(guò)檢測(cè)急慢性哮喘患者及健康志愿者血清及誘導(dǎo)痰中MIP-1α水平,發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清中MIP-1α水平與誘導(dǎo)痰中呈正相關(guān)，且兩者治療后的水平明顯低于治療前，提示血清及誘導(dǎo)痰中MIP-α可反映支氣管哮喘的病情嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸。綜上所述，MIP-1α可以間接地反映哮喘的嚴(yán)重程度，可能為臨床治療提供新思路。

2.2 MIP-1α與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）最主要的特征是進(jìn)行性發(fā)展的不完全可逆的氣流受限，其病因可能與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥是慢阻肺最主要的發(fā)病機(jī)制之一。MIP-1α作為炎癥因子，在肺內(nèi)主要由肺泡巨噬細(xì)胞（AM）分泌，其與受體結(jié)合后,通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng),使NK細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞具有趨化、吞噬、調(diào)節(jié)、細(xì)胞脫顆粒等功能性活動(dòng),促使炎癥細(xì)胞向病變組織聚集而發(fā)揮作用[9]。相關(guān)研究表明阻斷MIP-1α的促炎因子的表達(dá)可減輕炎癥反應(yīng)[10]。據(jù)報(bào)道，有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者誘導(dǎo)痰上清液中的MIP-1α陽(yáng)性表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，提示MIP-1α可能參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程及氣道重塑[11]。此外，另一項(xiàng)臨床研究通過(guò)檢測(cè)慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療前后MIP-1α水平，其結(jié)果顯示慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前MIP-1α水平明顯高于正常對(duì)照組，治療后MIP-1α水平下降，但仍高于正常對(duì)照組，表明持續(xù)升高的MIP-1α可能是造成COPD患者氣道慢性炎癥不可逆的原因之一，且其升高程度可能與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。由此可以看出，MIP-1α與慢性阻塞性肺疾病密切相關(guān)，并可能對(duì)其診斷及治療的評(píng)估起一定作用。

2.3 MIP-1α與肺結(jié)核

肺結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多為潛伏起病，存在很大的漏診率。參與肺結(jié)核病理過(guò)程的細(xì)胞主要包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。MIP-1α在受到結(jié)核菌所致的炎癥損傷時(shí)，多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生MIP-1α，并募集到炎癥損傷部位發(fā)揮抗炎作用[13]。有研究者通過(guò)比較健康人群和肺結(jié)核患者的中性粒細(xì)胞中各種趨化因子及其受體的水平，發(fā)現(xiàn)MIP-1α在患者中性粒細(xì)胞中的表達(dá)大大增加，表明結(jié)核分枝桿菌菌株可能作用于中性粒細(xì)胞從而不同程度上影響趨化因子的釋放[14]。也有研究比較了潛伏性結(jié)核感染（LTBI）在低體重指數(shù)（LBMI）和正常體重指數(shù)(NBMI)的抗原刺激的趨化因子的變化后，發(fā)現(xiàn)與具有NBMI的LTBI相比，LBMI的LTBI的MIP-1α水平降低，為發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)的增加提供了新的生物學(xué)機(jī)制[15]。此外，還有研究通過(guò)基因表達(dá)譜芯片篩選重癥及輕癥繼發(fā)性肺結(jié)核的差異基因后顯示CCL3、CCL4下調(diào)，表明MIP-1α可能是促進(jìn)重癥繼發(fā)性肺結(jié)核肺結(jié)構(gòu)破壞的因素之一[16]。綜上，MIP-1α可能參與了肺結(jié)核的發(fā)病過(guò)程，并不同程度地影響疾病。

2.4 MIP-1α與原發(fā)性支氣管肺癌

原發(fā)性支氣管肺癌,簡(jiǎn)稱肺癌（Lung cancer）,起源于支氣管粘膜或腺體，是最常見(jiàn)的肺部原發(fā)性惡性腫瘤。由于環(huán)境污染及煙草的使用，使肺癌的發(fā)病率及死亡率均大幅度增加。多種趨化因子參與肺癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程，并與癌癥的預(yù)后相關(guān)[17-18]。MIP-1α屬于趨化因子CC家族，被認(rèn)為在宿主防御中發(fā)揮重要作用,已有研究發(fā)現(xiàn)MIP-1α在腫瘤組織中的表達(dá)顯著高于腫瘤交界組織和正常肺組織[19]。此外，有研究者觀察到肺癌患者癌細(xì)胞中MIP-1α的mRNA表達(dá)伴隨著T細(xì)胞的上調(diào)而升高，提示MIP-1α由肺癌細(xì)胞直接調(diào)節(jié)[20]。另一項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者和健康人群殺傷細(xì)胞（CIK）表達(dá)MIP-1α的能力，發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者M(jìn)IP-1α水平明顯高于健康對(duì)照組，同時(shí)用MIP-1α siRNA干擾肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的殺傷細(xì)胞（CIK），與未被干擾的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的殺傷細(xì)胞相比，發(fā)現(xiàn)MIP-1αsiRNA能阻斷肺癌腦轉(zhuǎn)移患者殺傷細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移，說(shuō)明MIP-1α能誘導(dǎo)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者殺傷細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移[21]。由此可認(rèn)為，MIP-1α參與肺癌的發(fā)病及轉(zhuǎn)移過(guò)程，并可能為肺癌的診斷和治療提供新靶點(diǎn)。

2.5 MIP-1α與肺血栓栓塞癥

肺血栓栓塞癥是呼吸系統(tǒng)一種較為常見(jiàn)的血管疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高漏診率的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類的生命健康[22]。引起肺血栓栓塞癥的血栓主要來(lái)源于深靜脈血栓形成，深靜脈血栓形成與肺血栓栓塞癥實(shí)際是同一疾病的不同階段，不同部位的兩種表現(xiàn)形式。一項(xiàng)對(duì)小鼠造模的研究，通過(guò)結(jié)扎下腔靜脈建立瘀滯型小鼠深靜脈血栓形成（DVT）模型，發(fā)現(xiàn)在造模后 8 h、12 h、1 d、2 d、4 d、8 d 這些時(shí)間點(diǎn)里小鼠血液樣本中MIP-1α水平呈逐漸增高的趨勢(shì)，隨后在血栓形成后14、21 d表達(dá)呈逐漸減弱的趨勢(shì)，即MIP-1α在血栓形成后表達(dá)升高，在血栓發(fā)生機(jī)化后表達(dá)明顯下降，提示MIP-1α主要參與了深靜脈血栓形成后的病理生理過(guò)程，也就是說(shuō)，MIP-1α與DVT形成后血栓的溶解、機(jī)化過(guò)程密切相關(guān)。同時(shí)通過(guò)檢測(cè)MIP-1α的mRNA在人群深靜脈血栓患者中表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)MIP-1α在深靜脈血栓形成及形成后的血栓溶解中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[23]。因此，認(rèn)為MIP-1α將有可能作為深靜脈血栓形成預(yù)后判斷以及肺栓塞（PE）診斷的預(yù)測(cè)因子，為血栓相關(guān)性疾疾病提供新思路。

3 小結(jié)與展望

MIP-1α廣泛存在于人類與動(dòng)物體內(nèi)，參與了機(jī)體炎癥反應(yīng)、宿主防御、血栓溶解等病理生理過(guò)程。盡管近年來(lái)較多研究顯示MIP-1α與多種肺部疾病密切相關(guān)，但我們?nèi)匀粺o(wú)法全面深入了解MIP-1α在肺部疾病中的作用，因此還需不斷探索關(guān)于MIP-1α參與各種疾病的發(fā)病機(jī)制及疾病進(jìn)展，特別是肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺癌等的診療將會(huì)取得更大的進(jìn)展，這將可能成為一種新的臨床診療檢測(cè)指標(biāo)，為預(yù)防及治療提供新方向。