張 平

自1957年第一代醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯問世以來，醛固酮以及醛固酮受體拮抗劑一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。隨著研究的深入，人們對(duì)醛固酮的產(chǎn)生部位及其各種生理病理作用有了更清晰的了解和認(rèn)識(shí)，同時(shí)對(duì)醛固酮受體拮抗劑(螺內(nèi)酯、依普利酮、Finerenone)的作用及其臨床應(yīng)用，也在不斷進(jìn)行探索和研究。本文就醛固酮受體拮抗劑的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 醛固酮

1.1 概述 眾所周知，醛固酮主要是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌和釋放的鹽皮質(zhì)激素，但越來越多研究表明，腎上腺以外的多個(gè)器官如血管、心臟、肺臟、大腦等也分泌醛固酮。醛固酮的合成由CYPllB1和CYPllB2基因所決定，CYPllB2是醛固酮合成的標(biāo)志基因。醛固酮經(jīng)典的作用模式是通過胞漿中的鹽皮質(zhì)激素受體發(fā)揮作用。在腎臟，它作用于遠(yuǎn)曲小管和腎皮質(zhì)集合管上皮細(xì)胞，與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，形成醛固酮受體復(fù)合體，通過核膜，與核中DNA特異性結(jié)合位點(diǎn)相互作用，對(duì)特異性mRNA轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而形成多種特異性醛固酮誘導(dǎo)蛋白。這種蛋白使腎小管和集合管對(duì)Na+重吸收增強(qiáng)，K+的排出量增加，參與對(duì)血壓的調(diào)節(jié)。此外，醛固酮受體還分布于大腦、心臟、肺臟及血管系統(tǒng)。

1.2 腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS) 醛固酮分泌主要受RAAS調(diào)節(jié)，還有促腎上腺皮質(zhì)激素、血Na+、血K+、內(nèi)皮素及去甲腎上腺素等多種因素。RAAS不僅存在于循環(huán)系統(tǒng)中，而且也存在于心臟、血管壁、中樞、腎上腺和腎臟等組織中，共同對(duì)靶器官進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)血壓下降和鈉量減少，刺激腎的球旁細(xì)胞，分泌腎素增多，腎素使血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下生成血管緊張素Ⅱ，后者經(jīng)血管緊張素酶A(氨基肽酶A)的作用生成血管緊張素Ⅲ，血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅲ刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和分泌醛固酮，使Na+和水的重吸收增強(qiáng)，以此維持水鹽代謝的平衡。

2 醛固酮受體拮抗劑

2.1 螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯為非選擇性醛固酮受體拮抗劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相近，是人工合成的甾體化合物，可以與腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管等細(xì)胞中的醛固酮受體競爭性結(jié)合，使得Na+-K+交換和Na+-H+交換受到阻礙，Na+和水的排出增加，減少循環(huán)血量，從而降低血壓。但是，它還具有抗性激素的副作用，使患者體內(nèi)黃體酮、睪酮等性激素的水平下降[1]，導(dǎo)致男性出現(xiàn)女性化第二性征或勃起障礙，女性出現(xiàn)毛發(fā)變粗、月經(jīng)失調(diào)、性欲降低等。

2.2 依普利酮 依普利酮為選擇性醛固酮受體拮抗劑，與螺內(nèi)酯相比，雖提高了對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性但卻出現(xiàn)相對(duì)低的親和力。由于它對(duì)雄激素以及黃體酮受體的親和力也較低，所以，具有減輕抗雌激素和雄激素副作用的優(yōu)點(diǎn)。其作用機(jī)制與螺內(nèi)酯基本一致，與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合, 阻止醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合, 從而抑制醛固酮受體復(fù)合物形成及由此所誘導(dǎo)的一系列生理生化反應(yīng)。

2.3 Finerenone Finerenone是新一代口服非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有更高的選擇性和親和力，能夠阻斷醛固酮導(dǎo)致的鹽皮質(zhì)激素受體過度激活產(chǎn)生的有害影響。研究表明：Finerenone和依普利酮相似，對(duì)雄激素、糖皮質(zhì)激素、孕激素的親合力較低[2]，故它也具有減輕抗性激素副作用的優(yōu)點(diǎn)。不同于螺內(nèi)酯和依普利酮在腎臟的濃度遠(yuǎn)高于心臟，F(xiàn)inerenone表現(xiàn)出對(duì)腎臟和心臟具有相同的效力和選擇性[3]。因此，只需較低劑量的Finerenone便可保證它在心臟的作用，減少腎臟的保鉀效應(yīng)，從而降低高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)。

3 醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用

3.1 高血壓及其相關(guān)疾病 醛固酮受體拮抗劑在原發(fā)性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥、難治性高血壓及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的治療中都有重要作用。其降壓機(jī)制主要通過競爭性抑制醛固酮與腎遠(yuǎn)曲小管鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抑制醛固酮Na+-K+-ATP酶和上調(diào)鈉通道[4]，使Na+排出，K+的重吸收增加，減少循環(huán)血量，從而降低血壓。此外，醛固酮受體拮抗劑可抑制交感神經(jīng)活性、減少交感神經(jīng)張力，表明它具有獨(dú)立于利尿作用之外的降壓效果[5]。

在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB)治療高血壓患者的過程中，早期出現(xiàn)醛固酮水平下降，后又顯著增高的現(xiàn)象，稱為“醛固酮逃逸”[6]。其“醛固酮逃逸”產(chǎn)生機(jī)制尚不完全清楚，但ARB較ACEI出現(xiàn)醛固酮逃逸的時(shí)間要長，程度要輕[7]。聯(lián)合應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑，能有效抑制“醛固酮逃逸”。研究發(fā)現(xiàn)：依普利酮能夠抗Nedd4-2 C2敲除小鼠的鹽敏感性高血壓[8]。

原發(fā)性醛固酮增多癥是腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤導(dǎo)致分泌過多醛固酮，使其出現(xiàn)潴鈉排鉀、血容量增多、代謝性堿中毒和抑制RAAS活性，臨床以高血壓和低血鉀表現(xiàn)為特征，是繼發(fā)性高血壓的常見原因。研究表明：治療原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓患者的過程中，在依那普利的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯治療，血壓恢復(fù)正常時(shí)間、癥狀消失時(shí)間、心電監(jiān)測正常時(shí)間要短于單獨(dú)應(yīng)用依那普利治療的患者[9]，可見醛固酮受體拮抗劑對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥所引起的高血壓有確切療效。

難治性高血壓是指患者已經(jīng)在改善生活方式的基礎(chǔ)上，使用合適劑量的三種降壓藥物(其中包括一種利尿劑)后，血壓仍然不能達(dá)標(biāo)，或至少服用四種降壓藥物才能有效控制血壓[10]。醛固酮受體拮抗劑對(duì)難治性高血壓作用機(jī)制，主要包括抑制“醛固酮逃逸”、改善胰島素抵抗、改善血管內(nèi)皮功能和減弱血管對(duì)去甲腎上腺素的加壓反應(yīng)[11]。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯，主要通過減少超氧自由基的生成、抑制炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶來改善胰島素抵抗，進(jìn)一步增大降壓幅度[12-14]。Guo[15]等進(jìn)行了螺內(nèi)酯治療難治性高血壓文獻(xiàn)的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可以降低難治性高血壓患者的平均血壓。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征主要表現(xiàn)為睡眠打鼾并伴呼吸暫停和白天嗜睡，導(dǎo)致心腦肺血管并發(fā)癥及多臟器損害，是繼發(fā)性高血壓發(fā)病原因之首。研究發(fā)現(xiàn)：高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患者醛固酮水平越高，其患病程度越重。因此，醛固酮水平升高可能加重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的嚴(yán)重程度[16]。已有研究證實(shí)，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以大大降低阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嚴(yán)重程度[17]。

3.2 心力衰竭與心律失常 心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致心室充盈或射血功能受損，心排量不能滿足機(jī)體需要的一種臨床綜合征。發(fā)生心衰后，各種代償機(jī)制被激活，其主要機(jī)制是交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS的激活。在心臟代償過程中，會(huì)出現(xiàn)心肌纖維化和心室重塑，進(jìn)一步使心衰加重。

醛固酮受體拮抗劑在心衰的治療及改善心室重構(gòu)方面的作用已有明確研究。醛固酮拮抗劑可顯著減輕心臟前負(fù)荷, 抑制心血管重構(gòu), 改善心力衰竭癥狀, 提高遠(yuǎn)期治療效果，降低病死率[18]。新近研究表明依普利酮可降低心血管疾病所致死亡人數(shù)或因心衰而住院的患者人數(shù)，且具有良好的安全性及耐受性[19]。曹俊雄等[20]發(fā)現(xiàn)依普利酮能夠降低輕度癥狀收縮性心力衰竭患者血漿轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)水平，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能。

心律失常是心臟沖動(dòng)的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度或激動(dòng)次序的異常。醛固酮受體拮抗劑在抗心律失常方面的作用早有研究。Goette等[21]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)時(shí)血清醛固酮水平明顯升高，在電復(fù)律48h后顯著下降，房顫復(fù)發(fā)后又再次升高。提示醛固酮與心房顫動(dòng)有著密切的聯(lián)系。研究表明：螺內(nèi)酯能縮短心房內(nèi)及心房間的傳導(dǎo)時(shí)間，使心房內(nèi)的傳導(dǎo)速度增加，減少心房纖維化、房顫的發(fā)生和房顫持續(xù)時(shí)間[22]。慢性充血性心力衰竭的患者，使用螺內(nèi)酯可增加心肌細(xì)胞攝取去甲腎上腺素和心率變異性，從而使患者減少室性心律失常的發(fā)生[23]。

3.3 糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，是糖尿病進(jìn)展發(fā)生微血管病變使腎小球硬化，是導(dǎo)致腎臟功能衰竭的最主要原因，其發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，可能與遺傳因素、多元醇通路的激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、RAAS的激活、細(xì)胞因子等因素有關(guān)[24]。

研究顯示：切除部分腎臟后的動(dòng)物醛固酮含量會(huì)明顯升高，表明醛固酮與腎臟有著密切的關(guān)系[25]。Siragy 等[26]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎臟的醛固酮水平升高，應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑后，醛固酮水平下降。由此推斷，醛固酮受體拮抗劑可能具有改善腎功能的作用。馬曉燕[27]對(duì)糖尿病腎病患者的研究顯示，口服醛固酮受體拮抗劑患者的血清肌酐清除率及24 h 尿蛋白明顯改善，且患者的血鉀濃度無顯著變化。因此，螺內(nèi)酯治療糖尿病腎病效果明顯且具有較高安全性。醛固酮受體拮抗劑不僅可以影響糖尿病腎病患者的腎小球?yàn)V過率，提升肌酐排泄率，保護(hù)血漿大分子濾過終末屏障，抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH) 氧化酶活性[28-29]，還可抑制細(xì)胞生長因子的釋放, 防止腎臟細(xì)胞纖維化，最終降低對(duì)腎臟的損傷。

3.4 代謝綜合征 代謝綜合征是脂代謝紊亂、糖代謝紊亂、高血壓、肥胖或腹型肥胖等多重危險(xiǎn)因素的聚集，胰島素抵抗是其共同的病理基礎(chǔ)。胰島素抵抗與腫瘤壞死因子、白介素、脂聯(lián)素、抵抗素等炎癥因子有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血漿醛固酮水平隨體重下降而降低，與腰圍減小程度呈正相關(guān)[30]。Ingelsson等[31]發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中較高的Ⅰ型纖溶酶原激活劑抑制物和醛固酮水平與代謝綜合征的發(fā)展相關(guān)。在代謝綜合征大鼠模型中，非甾體醛固酮受體拮抗劑Finerenone能夠?qū)故鎻埰谛墓δ苷系K和腎病，短期可改善心肌灌注、減少氧化應(yīng)激和增加NO生物利用度，長期可改善心室重構(gòu)[32]。

3.5 肺部疾病 肺動(dòng)脈高壓是指肺動(dòng)脈壓力升高超過一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可致右心衰竭，可以是一種獨(dú)立的疾病，也可以是并發(fā)癥，還可以是綜合征。其血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢測肺動(dòng)脈平均壓≥25mmHg。研究發(fā)現(xiàn)在肺動(dòng)脈高壓的大鼠中，肺組織及血漿中的醛固酮與內(nèi)皮素-1均升高，而NO代謝產(chǎn)物降低[33]，并且肺動(dòng)脈壓力隨著醛固濃度的增加而升高，兩者呈顯著的正相關(guān)[34]。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征，由氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥所致。肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病是COPD的重要并發(fā)癥，其病理特征為肺動(dòng)脈血管重塑。研究發(fā)現(xiàn)醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI在重度COPD合并肺心病的治療中，螺內(nèi)酯組的療效在肺功能方面要優(yōu)于常規(guī)組[35]。提示螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI 治療重度COPD 合并肺心病有效，可改善肺功能、提高生活質(zhì)量。

3.6 其他疾病 醛固酮與腦卒中、肺纖維化、肝硬化和多囊卵巢綜合征等疾病都有密切的關(guān)系。高水平濃度的醛固酮與腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且獨(dú)立于高血壓和其他危險(xiǎn)因素[36]。研究表明：螺內(nèi)酯可能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化[37]。胡堅(jiān)方等[38]發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者的血漿醛固酮水平明顯高于健康對(duì)照組及肝硬化無腹水組，且血漿醛固酮值與腹水腹內(nèi)壓呈中度正相關(guān)。由于螺內(nèi)酯有雄激素受體及鹽皮質(zhì)受體拮抗作用，故多囊卵巢綜合征患者長期應(yīng)用螺內(nèi)酯治療既能抵消較高水平的雄激素，又能降低未來心血管風(fēng)險(xiǎn)[39]。

4 展 望

業(yè)已證明，醛固酮參與了多個(gè)器官纖維化及其代謝功能紊亂的病理生理過程，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯和依普利酮已明確在心血管、泌尿、呼吸等多個(gè)系統(tǒng)疾病有廣泛的應(yīng)用前景。但醛固酮確切的作用機(jī)制尚不完全清楚，醛固酮受體拮抗劑的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及安全性，尤其新的醛固酮受體拮抗劑Finerenone等都需更深入的研究。