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(濰坊醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，山東 濰坊 261053)

Talazoparib(商品名Talzenna，1)化學(xué)名稱為(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮，分子式：C19H14F2N6O，CAS登記號為1207456-01-6。Talazoparib是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2(PARP-1和PARP-2)抑制劑，于2018年10月16日獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于存在有害或疑似有害生殖系BRCA突變(gBRCAm)、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的治療[1-2],據(jù)不完全統(tǒng)計，全球約12.5%乳腺癌病例來自中國，乳腺癌死亡人數(shù)占全球9.6%[3]，因此，此藥物的市場潛力巨大，而優(yōu)化其生產(chǎn)工藝會降低成本造福大量患者。本文按照起始原料、合成次序的不同，歸納總結(jié)了1的合成方法。

1 A法[4-6]

1.1 中間體4的合成

a:以化合物6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(2)為起始原料，以水為溶劑，在三乙胺等的作用下與1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(3)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體4。

b:在-5～0℃條件下，化合物1-甲基-1H-1，2，4-三唑(9)與 N，N-二甲基乙胺(10)在二甲基四氫呋喃存在的情況下，反應(yīng)制得化合物1-(二甲基氨基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基-1-醇鋰(11),(11)與6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(2)在堿性條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體4。

1.2 Talazoparib(1)的制備

以化合物(Z)-6-氟-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亞甲基]-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4)為起始原料，在鹽酸的甲醇溶液中制得化合物5-氟-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基]-3-硝基苯甲酸甲酯(5)。(5)在四氫呋喃中溶解,與化合物4-氟苯甲醛(6)在甲醇和三氯化鈦的作用下引入苯環(huán)得到7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-5-羧酸甲酯(7)，利用分離手段得到手性化合物(8S,9R)7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-5-羧酸甲酯(8),室溫條件下，(8)在水合肼與乙醇存在的條件下被還原，進而閉環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(1)，收率可達(dá)55%。

2 B法[6-7]

以化合物4-氨基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(12)為起始原料，與化合物4-氟苯甲醛(6)一起溶于二氯甲烷，在MgSO4作用下縮合，得到(E)-6-氟-4-[(4-氟苯亞甲基)氨基]異苯并呋喃-1(3H)-酮(13)，在室溫條件下(13)與1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(3)反應(yīng)引入唑基得到7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-乙酯-甲酸(14)，利用水合肼還原(14)得到5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(15),然后經(jīng)分離得到手性目標(biāo)產(chǎn)物(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(1)。

綜上所述：A法為Talazoparib的原研路線見圖1，其基本思路就是通過起始物料的官能團的逐步累加來制備目標(biāo)化合物，步驟相對比優(yōu)化的B法較多，且產(chǎn)率較低。相對而言，B法中所用試劑原料較為廉價，合成路線方法在室溫下皆可反應(yīng)，大大節(jié)省產(chǎn)出成本，因此綜合而言，B法經(jīng)濟環(huán)保更利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 A法為Talazoparib的原研路線