霍俊婷，宋士萍，李薇，劉宇

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、人格情緒改變?yōu)樘攸c的神經(jīng)退行性病變，發(fā)病機制復(fù)雜且未完全闡明，目前仍缺乏有效的治療手段。鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛是治療AD的常用藥物，前者通過抑制乙酰膽堿酯酶活性、增加突觸后膜乙酰膽堿含量來改善大腦膽堿能神經(jīng)的功能，后者通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體所介導(dǎo)的神經(jīng)毒性來阻礙神經(jīng)退行性變的進(jìn)程，兩者聯(lián)合使用能夠在一定程度上改善AD患者的神經(jīng)功能、延緩AD的病情進(jìn)展，但整體療效并不理想[1-2]。近年來關(guān)于AD發(fā)病機制的研究認(rèn)為，葉酸及維生素B12缺乏、同型半胱氨酸代謝受阻并發(fā)生蓄積與AD病程中神經(jīng)功能的退行性改變密切相關(guān)[3]，陳紅等[4]研究報道，補充葉酸及維生素B12后AD患者的同型半胱氨酸代謝得到改善，但關(guān)于病情變化尚未明確?，F(xiàn)分析葉酸+維生素B12輔助治療對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2017年6月清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治AD患者106例作為研究對象，均符合美國國立老化研究所等制定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，入組時均為首次診斷且簡易智力狀態(tài)量表(MMSE)評分≤24分；排除合并腦腫瘤、癲癇以及既往有腦梗死、腦出血病史的患者，排除合并自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染性疾病的患者。106例采用隨機數(shù)字表法分為2組,觀察組53例，其中男28例，女25例，年齡62～78 (72.19±8.83)歲；癥狀持續(xù)時間10～33(17.61±2.24)月；合并高血壓22例，糖尿病17例，有阿爾茨海默家族史11例。對照組53例，其中男29例，女24例，年齡61～80(72.78±8.72)歲；癥狀持續(xù)時間9～35(17.88±2.18)月；合并高血壓23例，糖尿病15例，有阿爾茨海默家族史10例。2組間一般資料的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受鹽酸多奈哌齊 5 mg 口服， 1次/晚，1個月后加量至10 mg 口服， 1次/晚；鹽酸美金剛 5 mg 口服， 1次/日第1周，5 mg 口服 2次/日 第2～3周，10 mg 口服 2次/日 第4周。觀察組患者在鹽酸多奈哌齊聯(lián)合鹽酸美金剛治療的基礎(chǔ)上，加用葉酸片 5 mg、維生素B12500 μg 口服， 1次/日。2組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 認(rèn)知功能評價： 治療前及治療后6個月時，參照美國國立老化研究所制定的指南進(jìn)行認(rèn)知功能評價[5]，所用量表為MMSE、日常生活能力量表(ADL)、神經(jīng)精神科問卷(NPI)。

1.3.2 血清細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)檢測： 治療前及治療后6個月時，采集患者空腹肘靜脈血5 ml，靜置后分離血清待測。(1)細(xì)胞因子：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(IFN-γ)采用上海西唐公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定；(2)神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿(Ach)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)的含量，采用南京建成公司生產(chǎn)的放射免疫沉淀試劑盒測定。

2 結(jié) 果

2.1 認(rèn)知功能評分比較 治療前2組患者的MMSE評分、ADL評分、NPI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療6個月后2組患者的MMSE評分均明顯升高，ADL評分及NPI評分均明顯降低(P<0.01)；與對照組比較，觀察組患者變化幅度均更明顯(P<0.01),見表1。

2.2 血清細(xì)胞因子含量比較 治療前2組患者的血清BDNF、VEGF、IL-6、IFN-γ含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后2組患者血清BDNF及VEGF含量均明顯升高，血清IL-6及IFN-γ含量均明顯降低(P<0.01)；與對照組比較，觀察組患者變化幅度均更明顯(P<0.01)，見表2。

2.3 血清神經(jīng)遞質(zhì)含量比較 治療前，2組患者血清Ach、5-HT、GABA、Glu含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)； 治療6個月后2組4項指標(biāo)均明顯升高(P<0.01)，且觀察組升高更明顯(P<0.01)，見表3。

表1 2組患者認(rèn)知功能評分比較分)

3 討 論

AD表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的記憶力下降、認(rèn)知功能減退并伴有人格行為改變，會對患者的日常生活造成不利影響。常規(guī)治療藥物鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛分別作用于乙酰膽堿酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體，能夠在一定程度上減輕AD病程中的神經(jīng)功能損害，但整體療效并不理想[6-7]。同型半胱氨酸代謝異常是近年來新發(fā)現(xiàn)的AD發(fā)病機制之一，葉酸和維生素B12是同型半胱氨酸代謝過程的輔因子[8]；當(dāng)2種輔因子含量不足時，同型半胱氨酸的代謝發(fā)生障礙并在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而引起高同型半胱氨酸血癥并引起神經(jīng)功能發(fā)生損害。已有研究報道，AD患者血清中同型半胱氨酸含量升高，而葉酸和維生素B12含量降低[9-10]。國內(nèi)陳紅等[4]的臨床研究報道，補充葉酸和維生素B12能夠改善AD患者的同型半胱氨酸代謝，但對患者認(rèn)知功能的影響仍未明確。本研究采用葉酸+維生素B12輔助治療AD患者，研究結(jié)果表明：治療后2組患者的MMSE評分均明顯升高，ADL評分及NPI評分均明顯降低，且與對照組比較，觀察組患者變化幅度均更明顯。這一結(jié)果常規(guī)鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛治療能夠改善AD患者的認(rèn)知功能，加用葉酸+維生素B12能夠使AD患者的認(rèn)知功能得到進(jìn)一步改善。

同型半胱氨酸在AD病程中起到神經(jīng)損傷作用，一方面能夠通過高濃度的蓄積直接破壞神經(jīng)元、減少多種神經(jīng)元保護(hù)細(xì)胞因子的分泌，另一方面具有一定的促炎活性，能夠通過增加損傷性細(xì)胞因子的分泌來造成神經(jīng)損害。本結(jié)果表明2組治療后的保護(hù)性細(xì)胞因子BDNF及VEGF分泌增多，損傷性細(xì)胞因子IL-6及IFN-γ分泌減少，且與對照組比較，觀察組患者變化幅度均更明顯。BDNF、VEGF是體內(nèi)重要的保護(hù)性細(xì)胞因子，前者能夠促進(jìn)神經(jīng)元存活、再生及軸突生長，后者能夠促進(jìn)血管新生并增強神經(jīng)的營養(yǎng)供給，兩者在AD患者體內(nèi)均呈降低趨勢[11-12]。IL-6、IFN-γ是具有促炎活性的損傷性細(xì)胞因子，能夠通過促進(jìn)炎性細(xì)胞活化、遷移、浸潤的方式來增強炎性反應(yīng)，進(jìn)而通過炎性反應(yīng)來造成神經(jīng)損傷，兩者在AD患者體內(nèi)均呈升高趨勢[13-14]。本研究結(jié)果提示：在鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛治療的基礎(chǔ)上加用葉酸+維生素B12能夠更為有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌。

表2 2組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

表3 2組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

大腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)是保證神經(jīng)元之間信息正常傳遞、維持大腦生理功能的基礎(chǔ)，Ach、5-HT、GABA、Glu等神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂與AD的發(fā)生密切相關(guān)[15-16]。本結(jié)果顯示：2組治療后的血清Ach、5-HT、GABA、Glu含量均明顯升高，且觀察組患者均明顯高于對照組。Ach參與膽堿能神經(jīng)元的信息傳遞，AD患者大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性增高，Ach被大量降解、含量明顯降低；5-HT分布在大腦內(nèi)的多種神經(jīng)元，參與情感、食欲、記憶等功能的調(diào)節(jié)，AD患者大腦內(nèi)5-HT呈耗竭狀態(tài)；GABA和Glu共同參與大腦興奮抑制平衡的維持，前者主要分布于海馬椎體神經(jīng)元、顳葉皮質(zhì)、枕葉皮質(zhì)，后者主要分布于大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦，前者能夠抑制神經(jīng)元的興奮性、后者能夠增強神經(jīng)元的興奮性，兩者過度消耗會引起神經(jīng)元功能紊亂并影響認(rèn)知、記憶功能[17-18]。本研究結(jié)果表明，在鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛治療的基礎(chǔ)上加用葉酸+維生素B12能夠更為有效地增加AD患者體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌。

總之，在鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛治療的基礎(chǔ)上加用葉酸+維生素B12輔助治療能夠改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，同時能夠使保護(hù)性細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)的分泌增多、損傷性細(xì)胞因子的分泌減少。致謝王墨力、宋立剛對本課題的設(shè)計、文章的撰寫提供了很多建議和指導(dǎo)，特此致謝！

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

霍俊婷、李薇：參與研究構(gòu)思、選擇課題、課題設(shè)計、數(shù)據(jù)獲取、論文撰寫；宋士萍：參與課題實施的指導(dǎo)及論文修改；劉宇：參與統(tǒng)計分析