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(1.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院超聲心動科二部 胎兒心臟病母胎醫(yī)學研究北京市重點實驗室北京安貞醫(yī)院胎兒心臟病母胎醫(yī)學會診中心，北京 100029；2.日照市人民醫(yī)院超聲科，山東 日照 222000；3.福建省婦幼保健院超聲科，福建 福州 350001)

心肌致密化不全(noncompaction of ventricular myocardium, NVM)又稱海綿狀心肌或心肌竇隙持續(xù)狀態(tài)，有家族發(fā)病傾向；可孤立存在，也可與其他先天性心臟畸形并存，NVM兒童合并先天性心臟病的概率更高。臨床上NVM患者常出現(xiàn)心力衰竭、心律失常以及由心力衰竭所致的動靜脈系統(tǒng)血栓栓塞等并發(fā)癥。2016年美國超聲心動圖協(xié)會(American Society Echocardiography, ASE)將NVM歸類為遺傳性心肌病。目前對于胎兒NVM(fetal NVM , FNVM)的研究相對較少。本研究分析FNVM的超聲心動圖特征以及常見的合并畸形。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年8月—2018年3月來源于胎兒心臟病母胎醫(yī)學研究北京市重點實驗室數(shù)據(jù)庫的30 009胎資料，選取其中診斷為FNVM的12胎，均為單胎妊娠，胎兒編號2、3、4來自于同一家庭；孕產(chǎn)婦年齡24～33歲，中位年齡27.5歲，孕周20～32周，中位孕周24.5周。12胎中，11胎孕婦及家庭在進行詳盡咨詢后決定終止妊娠，且簽署胎兒尸體檢查及基因檢測同意書。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會批準。左心室NVM診斷依據(jù)[1]：二維超聲顯示心室壁異常增厚呈非致密層和致密層，外層致密化心肌明顯變薄呈中低回聲，內層非致密化心肌疏松增厚呈強回聲，非致密層厚度(non compaction, N)/致密層厚度(compaction, C)比值>2；彩色多普勒超聲顯示左心室腔內血流與肌小梁網(wǎng)內血流相交通。由于目前右心室NVM尚缺乏明確的診斷標準，本研究參照既往產(chǎn)前NVM研究標準[2-3]進行診斷。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8/10彩色多普勒超聲診斷儀，2D/3D容積探頭，頻率4～8 MHz。按照ASE推薦的規(guī)范化指南及中國《胎兒心臟病產(chǎn)前超聲診斷一體化管理指南》[4]進行操作，對部分引產(chǎn)胎兒尸體行大體解剖、病理切片、單基因及拷貝數(shù)變異檢測，分析胎兒超聲心動圖表現(xiàn)特征，根據(jù)胎兒心臟大小、心臟功能、動脈和靜脈多普勒表現(xiàn)及有無水腫進行胎兒心血管整體評分(cardiovascular profile score, CVPS)[4]。

2 結果

本組FNVM的檢出率約0.04%(12/300 09)。胎兒二維超聲均顯示外層致密化心肌明顯變薄呈中低回聲，內層非致密化心肌疏松增厚呈強回聲，N/C比值>2(圖1)；彩色多普勒超聲示左心室腔內血流與肌小梁網(wǎng)內血流相交通。FNVM累及雙心室5胎(胎兒編號1、2、8、9、11)，累及左心室5胎(胎兒編號3、4、6、7，12)，累及右心室2胎(胎兒編號5、10)；累及節(jié)段以左心室心尖段(n=10；胎兒編號1～4、6～9、11、12)為著。所有FNVM胎兒左心室N/C比值2.02～5.39，平均3.03±1.05，右心室N/C比值2.14～3.90，平均3.17±0.66。合并心臟結構異常7胎，其中室間隔缺損5胎、三尖瓣下移畸形2胎、肺動脈狹窄/閉鎖3胎、右心室憩室1胎；合并心律失常3胎；合并漿膜腔積液5胎。所有胎兒的中位CVPS為7.0。

圖1胎兒編號9，產(chǎn)前超聲心動圖、病理大體解剖及HE染色表現(xiàn) A.四腔心切面示左、右心室中間段至心尖段呈致密及非致密層兩層； B.M型超聲示胎兒心律不齊，房室傳導阻滯； C、D.左、右心室心肌壁厚，疏松，肉柱粗大； E.鏡下心肌增厚，位于內側小梁狀心肌占心肌總厚度的3/4(HE,×250) (DAO：降主動脈；LV：左心室；RV：右心室)

11胎FNVM終止妊娠，其中10胎引產(chǎn)后經(jīng)病理解剖證實(圖1)，1胎引產(chǎn)后未行病理檢查；1胎失訪。對8胎進行單基因及拷貝數(shù)變異檢測，其中6胎(6/8，75.00%)檢出致病性單基因變異，分別為LDB3(c.T964C/p.S322P；胎兒編號5)、PRKAG2(c.G869A/p.R290Q；胎兒編號8)和NONO(c.246_249del/p.P83fs7*；胎兒編號2～4、6)；1胎檢出疑似致病單基因變異KCNH2(c.A1847G/p.Y616C；胎兒編號9)，1胎檢出染色體微缺失(1q42.3-q44；胎兒編號12)。12胎FNVM的超聲心動圖特征及結局見表1。

3 討論

3.1 FNVM的患病率及病因 胚胎發(fā)育5～8周，從心外膜到心內膜、基底部到心尖部心肌逐漸致密化，疏松的肌纖維網(wǎng)隱窩逐漸被壓縮成毛細血管，繼而形成冠狀動脈的微循環(huán)系統(tǒng)，如若致密化過程異常終止則會導致FNVM。FNVM罕見，本組檢出率為0.04%，與之前報道[2]相符。FNVM的病因尚不明確，可編碼肌節(jié)蛋白或細胞骨架等收縮蛋白的基因變異(30%～50%)以及NOTCH信號通路的干擾、線粒體功能紊亂以及代謝異常均可導致FNVM[5]。家族性NVM患者中，30%的一級親屬均可存在相同臨床表型，某些基因變異可以導致NVM與特定先天性心臟畸形同時出現(xiàn)[6]。本組FNVM基因變異陽性檢出率較高，且LDB3(胎兒編號5)、PRKAG2(胎兒編號8)均為已知常見單基因變異，NONO(胎兒編號2～4、6)及KCNH2(胎兒編號9)為不常見的單基因變異。因此，建議孕育或連續(xù)孕育NVM胎兒的孕婦，在有條件的情況下進行遺傳學檢測，除外是否存在相關基因變異。

表1 FNVM胎兒超聲心動圖特征及結局

3.2 FNVM超聲心動圖及臨床表現(xiàn) 超聲心動圖可定量評估胎兒心功能、描述病變范圍、診斷是否合并心臟畸形以及心律失常等情況，是產(chǎn)前診斷FNVM的首選方法，有助于臨床進行綜合判斷。

FNVM臨床表現(xiàn)各異，與成人及兒童NVM相同，可伴發(fā)心室擴張、心肌肥厚以及心功能減低，亦可出現(xiàn)血栓[2]。NVM患兒可合并各種結構性心臟病，以先天性右心結構異常居多，包括三尖瓣下移畸形、肺動脈瓣狹窄/閉鎖、三尖瓣閉鎖、右心室雙出口等[5,7]。本組FNVM中，6胎合并先天性右心結構異常。FNVM亦可合并心律異常，St?llberger等[8]報道34%的FNVM存在完全型房室傳導阻滯，8%胎兒存在緩慢型心律失常；本組3胎合并心律失常。此外，F(xiàn)NVM可累及雙心室、左心室，亦可單獨累及右心室[2]，與成人NVM[9-10]類似。本組FNVM主要累及左心室心尖段[3]，且以累及雙心室及左心室者居多。

3.3 FNVM預后 FNVM整體預后較差，但也有少數(shù)胎兒出生后心功能明顯改善的報道[11]。臨床根據(jù)其初次發(fā)病胎齡、受累心室、潛在病因、心功能、合并先天性心臟病的種類、CVPS以及是否合并惡性心律失常等相關并發(fā)癥綜合評估其預后[3,12]。①FNVM發(fā)病胎齡不一，發(fā)病愈早，累及范圍越大，預后愈差[3]。②FNVM預后與合并先天性心臟病的嚴重程度相關，F(xiàn)NVM的存在增加了胎兒出生后心臟手術的風險。③FNVM合并房室傳導阻滯等預后較差，Arunamata等[3]研究發(fā)現(xiàn)81%的FNVM由于完全型房室傳導阻滯引起心力衰竭而死亡。如FNVM隨妊娠周數(shù)增加心功能減低，嚴重者會出現(xiàn)胎兒水腫；產(chǎn)前胎兒超聲檢查可見多發(fā)漿膜腔積液，二尖瓣、三尖瓣及靜脈導管頻譜異常，臍靜脈搏動波等，導致胎兒CVPS減低。如CVPS≥7分，干預效果較好；而若CVPS≤5分，則無早期干預價值，甚至干預有風險[12]。最近一項研究[13]發(fā)現(xiàn)，CVPS為7分的胎兒圍生期死亡風險高于CVPS為8分的胎兒(P<0.000 1)。本組胎兒中位CVPS為7.0，僅編號為1的胎兒復查時出現(xiàn)心功能進行性減低，CVPS降低至2分而終止妊娠；余11胎均在產(chǎn)前超聲診斷為FNVM后終止妊娠，妊娠期間并未進行隨訪或相關宮內干預，因此無法準確預估NVM胎兒的預后。

綜上所述，F(xiàn)NVM罕見，產(chǎn)前診斷并及時隨訪尤為重要。產(chǎn)前超聲心動圖不僅能明確FNVM累及心室部位、節(jié)段，還可明確胎兒是否合并結構性心臟畸形或節(jié)律異常，并進行CVPS評分以評估胎兒整體情況及完善遺傳學檢測，為FNVM家庭提供更完善的預后咨詢。