張桐桐，薛春源，吳洋，滕貴權，王昱琛

（新疆維吾爾自治區(qū)石河子大學，新疆 石河子 832000）

1 肺動脈高壓的發(fā)生機制

1.1 低氧刺激 低氧可引起肺動脈壓生理性升高，原因在于長期低氧可引起內皮細胞紊亂產生更多的縮血管因子，其次，還可以引起肺血管平滑肌細胞的凋亡減少，同時增加其中的鈣離子水平，這些原因都可導致低氧性肺血管收縮，而低氧持續(xù)存在時，則形成不可逆性的肺血管重構，從而形成低氧性肺動脈高壓。此外，相關研究者還表示，慢性低氧引起整合素連接激酶活性和表達下調，進而降低心肌素表達水平，這可能是導致其形成的重要機制[1]。.

1.2 骨形成蛋白II型受體 骨形態(tài)發(fā)生蛋白II調控胚胎發(fā)育和組織的主要功能穩(wěn)定，抑制血管平滑肌細胞的增殖，誘導細胞凋亡。目前認為，相關介質如TGF-β1、白介素、腫瘤壞死因子、NO等可以導致機體內的骨形成蛋白II基因突變，會使該基因表達出不成熟或無生物活性功能蛋白，其不能與配體結合，不利于形成和封鎖下游信號通路，導致異常的肺血管內皮細胞和平滑肌細胞的增殖，血管阻力增加，損傷內皮細胞的激活，使cluster-like單克隆增殖，并增加血管阻力，這樣惡性循環(huán)將導致肺動脈高壓[2]。

2 肺動脈高壓的治療

2.1 非特異性藥物治療 郭宗儒[3]在PAH患者病理標本中發(fā)現，原位血栓形成是肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，抗凝治療是預防肺動脈高壓惡化的重要措施。目前，抗凝治療的臨床效果已在特定的臨床人群中得到證實，常用藥物為硝苯地平。

2.2 靶向藥物治療

2.2.1 內皮素相關靶向藥物 內皮素-1是肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展中的重要因子之一，其主要作用包括：收縮血管和促進組織纖維化、細胞增殖、炎癥反應，目前經過多個臨床隨機對照試驗證實：內皮素受體拮抗劑可改善肺動脈高壓患者的血流動力學參數，增加6分鐘步行距離，改善臨床癥狀，提高生存率，減少病情惡化事件的發(fā)生[4]。內皮素受體拮抗劑代表藥物為波生坦。

2.2.2 前列環(huán)素相關靶向藥物 前列環(huán)素是一種由血管內皮細胞產生的花生四烯酸代謝產物。cAMP是由前列環(huán)素與其受體結合激活的，從而提高了環(huán)磷酸腺苷的含量，降低了細胞內鈣離子濃度，最終發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管的作用。因此，前列環(huán)素在肺動脈高壓治療中具有重要作用。其代表藥物為依前列醇。

2.2.3 一氧化氮（NO）相關靶向藥物 NO作為細胞內重要信號分子，可以通過激活cAMP通路，抑制細胞外鈣離子內流，引起血管舒張。目前批準的用于肺動脈高壓治療的NO相關靶向代表藥物為西地那非。

2.2.4 酪氨酸激酶抑制劑 血小板源性生長因子受體信號轉導通路在PAH發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，血小板源性生長因子是內皮和平滑肌的絲裂原。該這些生長因子與其受體的結合誘導細胞內區(qū)域酪氨酸殘基的自磷酸化，其作用于信號轉導途徑，誘導肺動脈平滑肌的異常增殖和遷移，肺血管重塑，從而導致肺動脈高壓。因此針對血小板源性生長因子，通過抑制酪氨酸激酶，從而逆轉肺血管重塑、降低肺血管阻力，成為治療PAH一個很有前景的方向。代表藥物為伊馬替尼。

2.2.5 5-羥色胺相關靶向藥物 當血清素與其受體結合時，可引起肺血管收縮和動脈平滑肌異常增生，導致肺血管阻力增加。5-HT轉運體在多環(huán)芳烴的發(fā)病機制中起著重要作用。相關實驗表明，5-羥色胺再攝取抑制劑能改善或逆轉由慢性缺氧和野生百合堿誘導的ph小鼠肺血管重構。麥角尿素是一種強力口服5-羥色胺受體拮抗劑，正在進行，麥角尿素II期臨床研究，主要是評估PAH患者接受12周，麥角尿素治療后肺動脈阻力下降的程度[5]。相信在不久的將來一定會用于肺動脈高壓的治療。

3 總結

綜上所述，傳統(tǒng)治療藥物對改善患者癥狀及延緩疾病進展有一定療效，靶向藥物的使用已顯著改善了患者的生活質量和預后，然而，大多數患者的療效并不顯著。隨著多環(huán)芳烴發(fā)病機制研究的深入，出現了更多的靶向藥物和介入治療，為肺動脈高壓這一復雜疾病帶來了新的希望。但大多數治療仍處于實驗室和臨床試驗階段。治療的局限性和成本效益離我們的理想狀況還很遠?？朔蝿用}高壓仍然是一項艱巨的任務。