黃靈芳，張勉

（中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198）

從天然藥物中提取有效抗腫瘤化合物是開(kāi)發(fā)抗腫瘤新藥的重要研究方向。石蒜堿是石蒜屬植物鱗莖中含量較高的生物堿成分之一，藥理活性廣泛，如抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗虐、鎮(zhèn)痛、保肝等。近年來(lái)石蒜堿的抗腫瘤活性引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，關(guān)于石蒜堿的抗腫瘤作用研究越來(lái)越多，研究結(jié)果表明石蒜堿是非常有前景的癌癥候選藥物。本文對(duì)石蒜堿體內(nèi)外抗腫瘤及作用機(jī)制進(jìn)行歸納，為石蒜堿抗腫瘤作用的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)，為將石蒜堿開(kāi)發(fā)成抗腫瘤新藥提供理論依據(jù)。

1 抗腫瘤活性

1.1 體外抗腫瘤活性 體外抗腫瘤活性試驗(yàn)研究表明，石蒜堿能抑制多種癌細(xì)胞的增殖并能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬。如石蒜堿能抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[1]。石蒜堿對(duì)結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞[2]、胃癌細(xì)胞[3]、膀胱癌T24細(xì)胞[4]的增殖具有抑制作用并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。石蒜堿還能促進(jìn)肝癌細(xì)胞HepG-2[5]、肺癌細(xì)胞NCI-H460[6]的自噬和凋亡。此外，石蒜堿對(duì)多種前列腺癌細(xì)胞系[7]、HL-60細(xì)胞系[8]的增殖有抑制作用，對(duì)白血病細(xì)胞K562[9]有誘導(dǎo)其凋亡作用，對(duì)腎癌細(xì)胞ACHN具有明顯的抗腫瘤作用[10]。

1.2 體內(nèi)抗腫瘤活性 石蒜堿對(duì)多種體內(nèi)腫瘤模型具有一定的治療作用，在無(wú)明顯毒性的情況下延長(zhǎng)多種荷瘤小鼠的生存期。蘭麗平研究表明，石蒜堿對(duì)乳腺癌皮下異種移植模型和原位異種移植模型小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)有抑制作用，并且還能抑制尾靜脈轉(zhuǎn)移模型小鼠體內(nèi)乳腺癌的轉(zhuǎn)移[1]。石蒜堿低中高劑量組均對(duì)Lewis肺癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用，其中高劑量組作用最明顯，抑制率達(dá)56.8%。此結(jié)果表明石蒜堿在體內(nèi)能有效抑制小鼠Lewis肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[6]。金中建立了前列腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤模型，結(jié)果表明石蒜堿顯著抑制了小鼠體內(nèi)移植瘤的生長(zhǎng)速度和腫瘤體積[7]。

2 抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 細(xì)胞周期阻滯 阻滯腫瘤細(xì)胞周期是常見(jiàn)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用機(jī)制之一。有研究表明，石蒜堿能分別誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的G0/G1期或G2/M期細(xì)胞周期阻滯。如石蒜堿通過(guò)誘導(dǎo)白血病K562細(xì)胞G0/G1期細(xì)胞周期阻滯發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是天然化合物最常見(jiàn)的抗腫瘤作用機(jī)制，石蒜堿是一種較強(qiáng)的凋亡誘導(dǎo)因子，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞線粒體和死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。如石蒜堿通過(guò)抑制phospho-Akt通路，激活內(nèi)源性凋亡級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)膀胱癌T24細(xì)胞凋亡[4]。

2.3 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬 自噬是細(xì)胞應(yīng)激管理系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，是損傷線粒體在細(xì)胞內(nèi)循環(huán)的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬也是石蒜堿抗腫瘤作用機(jī)制之一。石蒜堿通過(guò)使TCRP1/Akt/mTOR軸失活促進(jìn)人肝癌HepG_2細(xì)胞自噬和凋亡[5]。

2.4 抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移 石蒜堿除了對(duì)細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期阻滯有影響外，還能抑制實(shí)體瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明石蒜堿通過(guò)調(diào)節(jié)Src/FAK或STAT3/Twist信號(hào)級(jí)聯(lián)，阻斷基質(zhì)降解金屬蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[1]。

2.5 誘導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死 細(xì)胞程序性壞死是指細(xì)胞受到損傷后以一種編程和調(diào)節(jié)的方式發(fā)生壞死。石蒜堿可誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞ARH-77發(fā)生程序性壞死，此作用可能與線粒體功能障礙、活性氧生成、ATP耗竭和DNA損傷有關(guān)。

3 展望

石蒜屬植物全世界約有20多種，其中我國(guó)分布有15種，資源較為豐富多樣，主要分布在長(zhǎng)江以南地區(qū)。石蒜屬所有種鱗莖中均含有石蒜堿且含量普遍較高，是抗腫瘤新藥研發(fā)中值得重視的資源。雖然關(guān)于石蒜堿抗腫瘤作用研究越來(lái)越多，但其作用機(jī)制及在體內(nèi)的高效低毒性方面的研究仍不完善。只有進(jìn)一步深入研究才有望將石蒜堿開(kāi)發(fā)成天然抗腫瘤藥物或者抗腫瘤先導(dǎo)藥物，這樣也有利于充分利用我國(guó)石蒜屬資源豐富的優(yōu)勢(shì)。