馬曉誠(chéng) 宋吉葉 施彩鳳 張桂銘 李斌 孫立江 駱磊

腎癌， 又稱腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma， RCC)，是一種起源于腎小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，可以發(fā)生在腎臟實(shí)質(zhì)的任何部位。隨著體檢的普及，越來(lái)越多的腎腫瘤患者通過(guò)體檢而發(fā)現(xiàn)，有一部分患者檢查出來(lái)即為晚期，即使通過(guò)手術(shù)治療，仍有約20%～30%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]。RCC轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差，5年生存率不足10%[2]。近年來(lái)，RCC的靶向藥物索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、帕唑帕尼、依維莫司及阿昔替尼等相繼獲批上市。目前，舒尼替尼仍被推薦為晚期轉(zhuǎn)移性RCC的一線靶向治療藥物[3]。本研究總結(jié)分析了2012年9月至2016年1月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科接受舒尼替尼治療的晚期轉(zhuǎn)移性RCC患者的隨訪資料，以探討舒尼替尼治療晚期RCC的療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、一般資料

本組患者共31例，男26例、女5例，年齡40～81歲，平均(59±10.6)歲，均已簽署知情同意書。RCC臨床分期：T1a6例、T1b8例、T2a11例、T2b4例、T3a2例。RCC Fuhrman分級(jí)：2級(jí)8例、2～3級(jí)9例、3級(jí)9例、3～4級(jí)5例。5例行根治性腎切除術(shù)時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移；20例行根治性腎切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；6例僅行腎穿刺活檢術(shù)以確診，其中2例因瘤體巨大未行根治術(shù)，另4例因轉(zhuǎn)移灶廣泛無(wú)法手術(shù)。病理類型：30例為腎透明細(xì)胞癌、1例為嫌色細(xì)胞癌。轉(zhuǎn)移部位以肺最常見(jiàn)，有16例，其余部位為淋巴結(jié)4例、肝臟3例、骨3例、腹壁2例、腎上腺2例、腦2例、腰大肌2例。局部復(fù)發(fā)3例。單發(fā)轉(zhuǎn)移灶24例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶7例。

二、治療方法

20例患者行根治性腎切除術(shù)，術(shù)后復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移即應(yīng)用舒尼替尼，5例發(fā)現(xiàn)腎腫瘤時(shí)已合并轉(zhuǎn)移者先行根治性腎切除術(shù)，術(shù)后立即使用舒尼替尼進(jìn)行治療。6例經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)為RCC，隨即使用舒尼替尼治療。

給藥方法：口服舒尼替尼50 mg 4/2方案28例；因不良反應(yīng)較重改為37.5 mg持續(xù)給藥方案1例；50 mg 2/1方案2例。直至疾病進(jìn)展或不能耐受。

三、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solidtumors， RECIST)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(complete remission， CR)、部分緩解(partial remission， PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)和疾病進(jìn)展(progression of disease， PD)。客觀緩解率(objective response rate， ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(disease control rate， DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival， PFS)是指從隨機(jī)分組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間?？偵嫫?overall survival， OS)是指從隨機(jī)分組開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)不良事件(common terminology criteria for adverse events， CTCAE)進(jìn)行評(píng)估。開(kāi)始接受舒尼替尼治療前及治療后每3個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)。每個(gè)治療周期均進(jìn)行不良反應(yīng)的評(píng)估。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。

結(jié) 果

一、療效評(píng)價(jià)

31例患者均獲隨訪，中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月。其中CR 4例(12.9%)、PR 2例(6.5%)、SD 15例(48.4%)、PD 10例(32.3%)。ORR 19.3%，DCR 67.7%，中位PFS 17個(gè)月，中位OS 20個(gè)月。31例患者中死亡5例(16.1%)，其中1例死于感染，1例死于心衰，余3例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2例PR患者均為復(fù)發(fā)病灶，經(jīng)治療后病灶縮小達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)。10例PD患者中7例為多發(fā)轉(zhuǎn)移、3例為局部病灶增大符合PD標(biāo)準(zhǔn)?；颊?年生存率96.8%(30/31)、1年無(wú)進(jìn)展生存率87.1%(27/31)；2年生存率90.3%(28/31)、2年無(wú)進(jìn)展生存率77.4%(24/31)；3年生存率83.9%(26/31)、3年無(wú)進(jìn)展生存率70.9%(22/31)。

二、不良反應(yīng)

本研究最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足綜合征，有28例(90.3%)，其中26例為l～2級(jí)。其余較常見(jiàn)的不良反應(yīng)有乏力27例(87.1%)、味覺(jué)減退24例(77.4%)、惡心厭食反應(yīng)21例(67.7%)、顏面水腫20例(64.5%)、高血壓19例(61.3%)、口腔黏膜炎17例(54.8%)、血小板降低15例(48.4%)、白細(xì)胞降低13例(41.9%)、牙齦出血12例(38.7%)、貧血6例(19.4%)、甲狀腺功能減退2例(6.5%)、發(fā)熱2例(6.5%)。本組病例中3～4級(jí)不良反應(yīng)有6例，其中嚴(yán)重手足綜合征2例、白細(xì)胞降低1例、血小板降低1例、腎功能不全1例、發(fā)熱1例，其余均為l～2級(jí)不良反應(yīng)。

討 論

舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor， PDGFR)和類Fms酪氨酸激酶3(FMS-like receptor tyrosine kinase-3， FLT-3)等多個(gè)受體[4]。Gore等[5]開(kāi)展了一項(xiàng)全球性舒尼替尼治療晚期RCC的研究，共納入4 543例患者，研究舒尼替尼治療晚期RCC的生存獲益情況，結(jié)果顯示中位PFS為9.4個(gè)月，中位OS為18.7個(gè)月，ORR為16%。國(guó)內(nèi)諸多研究也顯示出舒尼替尼的有效性，郭剛等[6]總結(jié)了62例口服舒尼替尼治療的晚期RCC患者的療效，其DCR為88.9%，ORR為29.4%，中位PFS為14.9個(gè)月，中位OS為28個(gè)月，認(rèn)為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者較之多發(fā)者、單純肺轉(zhuǎn)移者較之其他部位轉(zhuǎn)移者、低危組較之中危、高危組、出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)/高血壓/粒細(xì)胞減少者較之陰性者，前者的PFS均顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盛錫楠等[7]報(bào)道了46例接受舒尼替尼治療的轉(zhuǎn)移性RCC患者的療效，結(jié)果顯示有效率為32.6%，DCR為86.9%，PFS為11個(gè)月，1年生存率為65.2%。吳翔等[8]報(bào)道了37例轉(zhuǎn)移性RCC患者舒尼替尼的治療情況，ORR為26.5%，DCR為97.1%，1年生存率為95.8%，1年無(wú)進(jìn)展生存率為62.5%。

本研究結(jié)果顯示舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC的ORR為19.3%，DCR為67.7%，中位PFS為17個(gè)月，中位OS為20個(gè)月，1年生存率為96.8%、1年無(wú)進(jìn)展生存率為87.1%。與上述國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)的結(jié)果比較，本組有效率略低，考慮與本研究入組例數(shù)較少、并發(fā)多處轉(zhuǎn)移的患者比例較高(22.6%，7/31)有關(guān)，轉(zhuǎn)移器官≥2個(gè)的晚期RCC患者，其舒尼替尼靶向治療的效果往往較差。但本研究PFS達(dá)到了17個(gè)月，這個(gè)結(jié)果顯著優(yōu)于國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道的水平。

本研究顯示舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC的不良反應(yīng)類型多種多樣，這可能與其多靶點(diǎn)的作用機(jī)制有關(guān)。藥物不良反應(yīng)可以導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、依從性降低，甚至導(dǎo)致用藥暫停、減量或終止，進(jìn)而降低治療效果，因此必須引起重視。舒尼替尼的不良反應(yīng)主要有皮膚黏膜毒性、全身代謝毒性、消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性。本研究中發(fā)生率最高的是手足綜合征，達(dá)90.3%，其次為乏力(87.1%)、味覺(jué)減退(77.4%)、消化道反應(yīng)(67.7%)、顏面水腫(64.5%)和高血壓(61.3%)等。對(duì)于發(fā)生率最高的手足綜合征患者，建議盡量穿軟底的鞋子和厚的棉襪子，避免穿較緊的襪子和接觸熱水，可以使用富含尿素或是羊毛脂的護(hù)膚霜緩解癥狀[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)用法不良反應(yīng)發(fā)生率高，部分患者因此需要下調(diào)劑量或更改服藥方案。其中1例患者調(diào)整為37.5 mg持續(xù)給藥方案，另2例調(diào)整為50 mg 2/1方案，調(diào)整治療方案后不良反應(yīng)均可耐受。其余28例患者均給予50 mg 4/2方案，不良反應(yīng)在停藥后2周內(nèi)均不同程度的緩解或消失。研究證明[10]，舒尼替尼2/1方案治療患者的OS與舒尼替尼4/2方案相當(dāng)，但藥物相關(guān)的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且PFS時(shí)間更長(zhǎng)。

本組研究中有3例患者值得關(guān)注。第1例為血小板重度減少患者，5個(gè)療程結(jié)束時(shí)血小板降至50×109/L，間歇2周后未復(fù)查血常規(guī)繼續(xù)用藥，至第6個(gè)療程服藥2周后出現(xiàn)嚴(yán)重鼻出血，血小板21×109/L，血紅蛋白由120 g/L降至80 g/L，立即停藥，1周后血小板升至148×109/L，血紅蛋白4周后升至100 g/L，考慮與其PDGFR基因多態(tài)性有關(guān)。第2例為腎功能衰竭患者，患者口服舒尼替尼19個(gè)月后肌酐開(kāi)始逐漸上升，至42個(gè)月后肌酐升至780 μmol/L，血液透析2次并停藥，后肌酐降至342 μmol/L，后期未再透析，國(guó)外亦有口服舒尼替尼導(dǎo)致腎衰竭的報(bào)道[11]，可能與患者腎切除術(shù)后腎功能儲(chǔ)備下降，對(duì)藥物所致的腎毒性更為敏感有關(guān)；也可能與其阻斷了腎小球內(nèi)足細(xì)胞及管狀細(xì)胞表面的VEGFR，直接對(duì)腎小球產(chǎn)生毒性作用有關(guān)。第3例為發(fā)熱患者，口服舒尼替尼第3天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，查血白細(xì)胞、降鈣素原大致正常，多種抗生素治療無(wú)效，血、尿培養(yǎng)陰性，停藥后1周體溫恢復(fù)正常，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，考慮可能與藥物濃度高有關(guān)[12]。作為臨床醫(yī)師，在應(yīng)用舒尼替尼治療期間，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)給予相應(yīng)處理，如輸血、透析、調(diào)整藥量等，不良反應(yīng)都可好轉(zhuǎn)，耐受性良好。

舒尼替尼在治療晚期轉(zhuǎn)移性RCC中取得了良好的臨床療效，耐受性較好。不良反應(yīng)多數(shù)較輕，且經(jīng)過(guò)劑量調(diào)整及科學(xué)合理的治療后，均可以耐受，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。