武加標(biāo)，任 敏，施冶青，趙東寶

嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytosis hemophagocytic，HLH)是嚴(yán)重潛在危及生命的系統(tǒng)性炎癥性疾病,分為原發(fā)性(家族性)和反應(yīng)性嗜血細(xì)胞綜合征(reactive hemophagocytic syndrome,RHS),后者常繼發(fā)于感染、腫瘤、自身免疫病和藥物[1]。在自身免疫疾病[系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)、成人Still病(adult-onset Still disease,AOSD)和皮肌炎(dermatomyositis,DM)]均可合并RHS，也稱巨噬細(xì)胞活化綜合征[2];繼發(fā)于腫瘤者主要與血液病相關(guān)，常見于非霍奇金淋巴瘤。RHS的基礎(chǔ)疾病各異，但發(fā)病主要涉及以下因素[3]：CD8+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子活化組織細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬功能，使得單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，再刺激T細(xì)胞，形成放大的惡性循環(huán)，即"細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)"，產(chǎn)生以下臨床表現(xiàn),特征為發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾淋巴結(jié)腫大，出凝血障礙以及高鐵蛋白血癥，原發(fā)病活動、復(fù)發(fā)或免疫抑制劑應(yīng)用招致感染發(fā)生均可誘發(fā)RHS，然而，因疾病起病急驟，進(jìn)展較快，加上臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識不足，死亡率高。本文就22例RHS病人的臨床特征包括實(shí)驗(yàn)室檢查和治療方案及預(yù)后作一總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2010年8月至2015年8月上海長海醫(yī)院風(fēng)濕科住院收治的RHS病人22例，其中女17例，男5例，年齡(48.9±17.5)歲；病程0.4～60個月，<3個月13例，3～6個月2例，>6個月7例。

納入病人沿用2004年RHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果符合下列2項(xiàng)之一診斷即可成立：分子生物學(xué)檢查符合噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)(包括編碼穿孔素的基因突變、基因UNC13D 突變、STXI1及RARB27a基因突變等)，或符合HPS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(以下8項(xiàng)中的5項(xiàng))：(1)發(fā)熱；(2) 脾大；(3)血細(xì)胞減少(三系中至少有兩系減少),血紅蛋白(HB) <90 g/L、血小板(PLT)<100×109/L；(4)高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥，空腹三酰甘油(TG)>2 mmol/L、纖維蛋白原(Fbg)<1.5 g/L；(5)血清鐵蛋白(SF)>500 μg/L；(6)可溶性白介素2受體(sIL-2R)>2 400 U/mL；(7)自然殺傷細(xì)胞活性減低或缺如；(8)骨髓、脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。

1.2 觀察指標(biāo) 包括病人主要臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室資料特點(diǎn)、骨髓活檢特征、治療的策略及轉(zhuǎn)歸[包括C反應(yīng)蛋白(CRP),紅細(xì)胞沉降率(ESR),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，血白蛋白(ALB)，總膽紅素(TBIL)，乳酸脫氫酶(LDH)，TG，F(xiàn)bg，SF]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用四格表確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 入組的22例病人中，自身免疫相關(guān)的RHS 17例，原發(fā)病依次為AOSD 13例，SLE引起的RHS 1例，腸系膜脂膜炎1例，皮肌炎1例，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相關(guān)性血管炎1例;其他為淋巴瘤導(dǎo)致的RHS 5例。主要臨床特征：高熱發(fā)生率95.5%，肝脾、淋巴結(jié)腫大發(fā)生率81.8%，血液系統(tǒng)受累、貧血發(fā)生率72.7%，PLT減少50.0%，而PLT<50×109/L 發(fā)生率為31.8%，SF>2 000 μg/L發(fā)生率95.4%(見表1)。

表1 RHS病人觀察項(xiàng)目發(fā)生情況

2.2 RHS病人實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 22例病人RHS發(fā)生時WBC計數(shù)(19.5±8.1) ×109/L，HB(95.2±14.4)g/L，ALB(26.1±4.4)g/L，TG(3.2±2.1)mmol/L，F(xiàn)bg(1.5±0.7)g/L。經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)見到嗜血現(xiàn)象11例，但嗜血病人與非嗜血病人實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)陽性率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 RHS的治療方案及轉(zhuǎn)歸 22例中，全部加用糖皮質(zhì)激素，19例加用環(huán)孢素A(CsA)，12例啟用靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)，50%病人經(jīng)治療后緩解出院，病死10例，其中AOSD 5例，淋巴瘤1例，皮肌炎1例，ANCA相關(guān)性血管炎1例，SLE 1例，腸系膜脂膜炎1例。病死原因主要是呼吸衰竭(7例)和心力衰竭(3例)，其余為消化道出血、顱內(nèi)出血，還有1例為脾切除術(shù)后大咯血而死亡，最后1例為淋巴瘤自動出院失訪。死亡的病例中有3例治療過程中發(fā)生相關(guān)感染。

表2 RHS病人嗜血組與非嗜血組的實(shí)驗(yàn)室檢查比較[n；陽性率(%)]

3 討論

RHS一直是危重癥，發(fā)熱、肝脾大、淋巴結(jié)增大、高鐵蛋白血癥是其特征表現(xiàn)。本研究僅探討自身免疫病和淋巴瘤引起的RHS，其中前者相關(guān)RHS最早并發(fā)于全身型幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(SoJRA)，后來發(fā)生在成人多見于AOSD和SLE，后者導(dǎo)致RHS多見血液病，尤其是淋巴瘤和白血病[4]。

本研究RHS原發(fā)疾病多為AOSD，其余為散在的結(jié)締組織病伴隨RHS。而血液病均系淋巴瘤，淋巴瘤相關(guān)的RHS(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome,LAHS)大多發(fā)生在成人，可出現(xiàn)在淋巴瘤的(之前、診斷同時、滯后和化療中/骨髓移植后)任何疾病階段[5]。本資料5例均為女性，骨髓象均可見嗜血現(xiàn)象，淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤常見；第1例為年輕女性，發(fā)熱半年入院后發(fā)生RHS后確診(子宮)非霍奇金淋巴瘤(外周T)轉(zhuǎn)血液科CHOPE方案化療；第2例為55歲女性，寒戰(zhàn)高熱20 d住院期間出現(xiàn)三系減少，肝酶持續(xù)性增高，嗜血骨髓象，血液科會診后考慮淋巴瘤轉(zhuǎn)科診治；第3、5例均為中年女性，以不明原因發(fā)熱起病后發(fā)生RHS確診為淋巴瘤，1例轉(zhuǎn)血液科診治，另1例自動出院失訪；第4例為62歲女性，發(fā)熱20余天抗感染無效，初考慮AOSD后發(fā)生RHS，經(jīng)PET-CT、反復(fù)骨穿確診(脾)彌漫性大B淋巴瘤，因巨脾轉(zhuǎn)外科手術(shù)后出現(xiàn)大咯血死亡。

RHS在AOSD患病率可高達(dá)12%[6]，致病機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為由于NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)溶解功能受損或缺失致使免疫活化出現(xiàn)失控狀態(tài)，而此狀態(tài)由于過度分泌細(xì)胞因子形成“風(fēng)暴”效應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體單核-吞噬系統(tǒng)增殖活化，最終引起細(xì)胞損害、多器官功能障礙。本組資料提示發(fā)熱、高鐵蛋白血癥發(fā)生率較高，SF在發(fā)熱、感染、貧血和AOSD疾病本身均可增高，該指標(biāo)對于診斷RHS特異性差，SF值異常增高(均>2 000 μg/L) 可提示細(xì)胞因子風(fēng)暴效應(yīng)，雖無特異性，但臨床上對于持續(xù)性發(fā)熱或疾病緩解后再發(fā)稽留熱，結(jié)合血細(xì)胞兩系或三系突然下降，高鐵蛋白血癥需警惕進(jìn)展RHS可能。對于自身免疫病相關(guān)RHS早期診斷較困難，原因在于風(fēng)濕病的某些臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查和RHS相重疊致使對該病認(rèn)識不深入，RHS的表現(xiàn)(發(fā)熱、肝酶高、血細(xì)胞減少)在AOSD和SLE均可出現(xiàn)，并發(fā)RHS時常被考慮為原發(fā)病加重、感染或疾病活動等。另外，本觀察提示LDH增高發(fā)生率95.4%，淋巴瘤和AOSD本身疾病均可致LDH增高，單一指標(biāo)對診斷RHS無特異性。

本文結(jié)果顯示發(fā)生RHS時Fbg降低、貧血、PLT減少發(fā)生率依次為81.8%、72.7%、50.0%，CRP增高和ESR降低發(fā)生率分別為86.3%和63.6%，值得一提的是ESR和CRP的異常非同步且變化不成比例，對于發(fā)生RHS前期或促發(fā)RHS時復(fù)查ESR多降低(可趨于正?；蜉^發(fā)病前低)，考慮與Fbg降低相關(guān)，另一方面也是尋找RHS線索的依據(jù)和特征：即降低或正常往往被臨床醫(yī)生所忽視，而恰恰意味著RHS疾病正在進(jìn)展[7]。在SoJRA有相似的報道[8]，即使病情活動期ESR也無相應(yīng)增高。50.0%病人發(fā)生血小板減少，雖然PLT<100×109/L是診斷指標(biāo)之一，但本資料發(fā)現(xiàn)RHS大多病人均<50×109/L，尤其是淋巴瘤和AOSD降低的更明顯且更迅速，可作為觀察RHS的一個指征，RHS的病理表現(xiàn)為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(骨髓、肝脾、淋巴瘤)的組織細(xì)胞增殖吞噬血細(xì)胞，骨髓病理提示嗜血現(xiàn)象是診斷RHS證據(jù)之一，但沒有此現(xiàn)象不能排除RHS，本資料表明AOSD病人骨髓象多見于骨髓增生活躍，粒系增生、感染骨髓象、骨髓增生低下亦可見到，臨床上預(yù)示發(fā)生RHS(亞臨床狀態(tài))時或輕度RHS不一定具備上述表現(xiàn)，骨穿常未有嗜血現(xiàn)象，我們進(jìn)一步據(jù)骨髓嗜血與否分組提示嗜血組更易發(fā)生白細(xì)胞減少、貧血、ESR增高、Fbg降低，但2組陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

RHS因發(fā)病原因不同，治療差異較大，總體需針對潛在的原發(fā)病，對自身免疫病導(dǎo)致的RHS，需首選大劑量激素,可誘導(dǎo)約50.0%的病人緩解，研究報道[9]單用糖皮質(zhì)激素治療可控制部分RHS，IVIG的應(yīng)用需盡早,最好在RHS剛發(fā)生時，對伴有高鐵蛋白血癥的病人加用IVIG有助于抑制Fc段受體介導(dǎo)的吞噬現(xiàn)象[10]，本組RHS全給予糖皮質(zhì)激素，CsA對激素抵抗的難治性RHS有效[11]。針對常見AOSD相關(guān)RHS，可應(yīng)用抗人白細(xì)胞介素6受體單克隆抗體(即托珠單抗注射液)、腫瘤壞死因子-α抑制劑治療RHS[12]，但需權(quán)衡利弊，尤其警惕感染。LAHS治療短期目標(biāo)控制機(jī)體高炎癥負(fù)荷狀態(tài)，長期目標(biāo)則通過骨髓移植糾正遺傳缺陷，短期目標(biāo)中著重針對發(fā)病機(jī)制，即祛除誘因控制感染，抑制T細(xì)胞增殖活化，阻止細(xì)胞因子控制炎癥發(fā)生三個途徑，常需聯(lián)合藥物化療方案，骨髓干細(xì)胞移植緊隨其后。LAHS預(yù)后較差，且RHS常發(fā)生在淋巴瘤診斷之前，死亡率高達(dá)88%[13]，本組死亡原因是呼吸衰竭，其中住院期間發(fā)生混合感染常是致死誘因之一；1例腸系膜脂膜炎因消化道出血死亡，少見致命的RHS的脂膜炎稱為組織細(xì)胞吞噬性脂膜炎，預(yù)后極差；其他為顱內(nèi)出血和大咯血。

值得一提的是本研究觀察到AOSD、SLE和ANCA相關(guān)性血管炎治療過程中出現(xiàn)RHS及合并感染，臨床處理棘手，一方面大劑量激素和免疫抑制劑控制炎癥風(fēng)暴效應(yīng)，另一方面需加強(qiáng)抗感染，此外，區(qū)分原發(fā)病導(dǎo)致的RHS抑或感染相關(guān)的RHS也很重要，疾病活動期出現(xiàn)RHS需控制原發(fā)病，同時兼顧治療RHS，非活動期伴發(fā)RHS提示感染相關(guān)性RHS可能性大。初診病人發(fā)病伊始突然出現(xiàn)血細(xì)胞急劇下降，持續(xù)高熱不退，常預(yù)示疾病進(jìn)展為RHS。而對于長期應(yīng)用激素和免疫抑制的病人，需警惕病毒感染發(fā)生，非甾體抗炎藥、MTX甚至腫瘤壞死因子-α抑制劑充當(dāng)RHS的誘因[14]。需詳細(xì)甄別，若為藥物誘發(fā)的RHS及時停藥，誘因?yàn)楦腥镜男璺e極抗感染，對于確診的RHS，需進(jìn)一步查找潛在原因、誘因(如感染、免疫抑制劑藥物)，針對病因治療或停藥觀察治療?？傊琑HS主要針對原發(fā)并治療，感染誘發(fā)者需積極控制感染，藥物引起者停藥為首要措施。并發(fā)風(fēng)濕病者，應(yīng)加強(qiáng)免疫抑制劑的應(yīng)用，同時原有的激素宜加大劑量，甚至短期沖擊治療，血液病淋巴瘤所致的需評估病情化療對癥支持。

綜上所述，風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的RHS以AOSD多見，其他常見的為淋巴瘤，該病預(yù)后差，死亡發(fā)生率較高，呼吸衰竭是主要死因，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的動態(tài)變化(血常規(guī)、ESR、Fbg)有助于RHS早期識別，尤其是出現(xiàn)原發(fā)病不易解釋的多系統(tǒng)受累時，亦需考慮RHS的可能。大劑量激素和免疫抑制劑聯(lián)合丙種球蛋白治療風(fēng)濕病相關(guān)的RHS是主要策略，而淋巴瘤引起的RHS推薦化療和骨髓移植。