李慶軍，曲新艷

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南250355；2. 齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院），山東省分析測試中心，山東 濟(jì)南250014

人體腸道中微生物的總數(shù)與人體細(xì)胞數(shù)量幾乎相等[1]。目前已經(jīng)鑒定出約1200 種不同的細(xì)菌在人類腸道中都有發(fā)現(xiàn)，每一個宿主的腸道至少含有160 種由不同細(xì)菌組成的微生物群。腸道微生物群基因組編碼的基因大約是人類基因組編碼基因的500 倍，在微生物信號的風(fēng)暴中，宿主基因信號幾乎可以被忽略[2-5]。最近的數(shù)據(jù)表明，腸道微生物可以多層次調(diào)節(jié)人體健康的關(guān)鍵功能。也有越來越多的研究表明，微生物代謝物作為信號分子，可以影響身體其他器官的功能，許多人類疾病的發(fā)生發(fā)展都與腸道微生物有直接或間接的關(guān)系[6-9]。腸道菌群還可以直接影響中藥有效成分的轉(zhuǎn)化、吸收，對中藥的藥理藥效產(chǎn)生重大影響[10-12]。本文將討論腸道微生物如何跟其他器官相互聯(lián)系并影響疾病的發(fā)展，以及腸道微生物對中藥代謝的影響。

1 腸道微生物

在人類腸道中，微生物密度從近端到遠(yuǎn)端逐漸增大，總量約為2000 克，其中嚴(yán)格厭氧菌占主導(dǎo)地位并影響其他微生物的繁殖[13]。目前，除了腸道細(xì)菌外，腸道中其他種類微生物對人類健康影響的相關(guān)研究還相對較少。絕大多數(shù)腸道細(xì)菌是由擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌等5 種門的細(xì)菌組成，但是在種水平上腸道細(xì)菌的種類和豐度具有非常大的多樣性。厚壁菌門主要包括梭菌屬、乳酸菌、瘤胃球菌，以及產(chǎn)生丁酸鹽的優(yōu)桿菌屬、糞球菌屬、羅氏菌屬。擬桿菌門的成員可以高效降解膳食纖維，包括擬桿菌屬、普氏菌等。雙歧桿菌是放線菌門的一個主要屬，該門的幾種細(xì)菌常被用作益生菌。變形菌門包括大腸埃希氏菌屬和脫硫弧菌屬，而疣微菌門迄今已知的僅有嗜黏蛋白阿克曼菌[14]。有學(xué)者根據(jù)腸道中擬桿菌屬、普氏菌屬和瘤胃球菌屬菌群的相對豐度，將人的腸道微生物分為3個腸型，但目前這種分類方法仍存在爭議[15]。腸道微生物群的成員共同存在并依靠彼此的新陳代謝活動。另外，在相同的環(huán)境條件和營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時也會導(dǎo)致細(xì)菌種內(nèi)或種間的競爭。

目前對人類腸道微生物的認(rèn)識多是通過對糞便分析獲得的。但是在腸道不同位置的微生物群組成是不同的，甚至在同一段，腸腔內(nèi)和黏膜黏附的細(xì)菌以及寄居在黏膜上的細(xì)菌也是有顯著差異的。由于上皮細(xì)胞中的氧可以擴(kuò)散出一部分，甚至在小鼠腸道隱窩中也可以檢測到好氧細(xì)菌。不同的微生物可能產(chǎn)生相同的代謝物，這些小分子化合物更容易擴(kuò)散，并產(chǎn)生生理功能，或影響疾病的進(jìn)程及藥物作用[16]。腸道微生物與腸黏膜免疫系統(tǒng)處于穩(wěn)態(tài)平衡關(guān)系中，干擾這種相互作用可能會導(dǎo)致疾病。腸道微生物的組成結(jié)構(gòu)或代謝物可以通過腸上皮細(xì)胞直接作用于其他器官，或通過激素、神經(jīng)信號傳導(dǎo)等方式發(fā)揮作用。

2 腸道微生物相關(guān)信號分子

2.1 免疫信號分子

病原相關(guān)模式分子（MAMP）如脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白或其他結(jié)構(gòu)成分被上表皮細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面模式識別受體（PRR）識別，如toll 樣受體（TLR）、NOD 樣受體（NLR）或RIG-1 樣受體（RLR）[17-18]，并阻止這些分子穿過上皮屏障發(fā)生易位轉(zhuǎn)移，避免發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)。但是仍會有少量細(xì)菌或細(xì)菌代謝物如脂多糖（LPS）通過細(xì)胞旁路擴(kuò)散、細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑進(jìn)入淋巴和血液循環(huán)，影響疾病的發(fā)生發(fā)展[19]。另外，動物實(shí)驗(yàn)顯示，來自不同的腸道微生物的LPS 會產(chǎn)生不同的TLR4 信號，并產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)[20]。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的信號只有一小部分能通過PRR 識別，還有更多的信號分子可以調(diào)節(jié)宿主基因轉(zhuǎn)錄，研究顯示，將人類微生物群移植到無菌小鼠的腸道中，誘導(dǎo)了腸內(nèi)代謝基因的表達(dá)，而非與免疫相關(guān)的基因的變化，這表明代謝途徑可能更保守。3-吲哚乙醛是芳基碳?xì)浠衔锸荏w（AHR）的配體，最近研究表明，腸道菌群產(chǎn)生AHR 配體的能力受損與炎癥性腸?。↖BD）有關(guān)，腸道微生物可將色氨酸分解成3-吲哚乙醛，進(jìn)而誘導(dǎo)了白細(xì)胞介素22（IL-22）的表達(dá)，IL-22 是調(diào)節(jié)腸黏膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要的細(xì)胞因子，也可以減少假絲酵母菌的耐藥性[21-23]。

2.2 短鏈脂肪酸（SCFA）

腸道微生物降解膳食纖維主要生成乙酸、丙酸和丁酸鹽等短鏈脂肪酸，并提供部分人體所需能量。SCFA 也是腸道菌群產(chǎn)生的重要信號分子，它們可以與G 蛋白偶聯(lián)受體41（GPCR41）結(jié)合，誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞的腸內(nèi)內(nèi)分泌肽YY（PYY）的表達(dá)，抑制腸道蠕動，并從飲食中增加能量收獲[24]。SCFA 與GPCR41 或GPCR43 的結(jié)合觸發(fā)小鼠胰高血糖素樣肽（GLP-1）在腸L 細(xì)胞的分泌，對胰腺功能和胰島素釋放有很大的影響，并有調(diào)節(jié)中樞效應(yīng)。由于GLP-1 的半衰期極短，SCFA 較遠(yuǎn)的影響可能通過與靠近腸道的傳入神經(jīng)受體結(jié)合來調(diào)節(jié)，然后將信號傳遞給大腦。此外，腸神經(jīng)表達(dá)GPR41，這將使得SCFA 可以直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)[25-27]。

醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽對宿主生理的影響是不同的，而且在不同生理病理狀態(tài)下經(jīng)常發(fā)生變化。丙酸可以作為腸道葡萄糖異生的前體，而丙酸和丁酸均可誘導(dǎo)糖原酶的表達(dá)，促進(jìn)新陳代謝改善。研究表明醋酸鹽可以通過中樞機(jī)制抑制食欲，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)高脂肪食物的小鼠體內(nèi)醋酸鹽水平增高，表明醋酸鹽刺激了副交感神經(jīng)系統(tǒng)的迷走神經(jīng)，進(jìn)而增加了食物的攝入量，促進(jìn)了肥胖。此外，醋酸鹽還可以通過刺激迷走神經(jīng)，引發(fā)胰島B 細(xì)胞分泌胰島素[28-30]。

2.3 膽汁酸（BA）

膽汁酸在肝臟中由膽固醇分解生成，在小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸處被腸道微生物進(jìn)一步化學(xué)修飾。BA 可以激活核受體，如法尼醇X 受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）等，微生物群可以通過受體或代謝途徑調(diào)控BA 對2 種受體的激活。分泌到小腸的BA 可以在回腸被腸道菌群解離，使它們能夠避免被重新吸收，并在結(jié)腸微生物作用下進(jìn)行脫氫、二羥基化和差向異構(gòu)化反應(yīng)。相反的，牛黃結(jié)合β鼠膽酸（TβMCA）是在小鼠體內(nèi)含量豐富的初級膽汁酸，最近被鑒定為FXR 拮抗劑。因此，回腸中微生物對這種膽汁酸的代謝可以平衡FXR 活化。FXR 在腸內(nèi)活化誘發(fā)成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）表達(dá)，抑制膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）在肝中的表達(dá)，這是BA 合成的限速步驟，通過腸道微生物-肝的反饋調(diào)節(jié)降低了BA的水平。研究顯示，膽汁酸可以影響大鼠盲腸中的微生物組成，其具體機(jī)制還須進(jìn)一步研究[31-32]。

3 腸道微生物對疾病發(fā)生發(fā)展的影響

3.1 腸道微生物與肝臟疾病

Marshall 在1998 年提出“肝腸軸”概念，認(rèn)為肝臟和腸道在一定程度上保持著解剖結(jié)構(gòu)及后天的功能聯(lián)系。多項(xiàng)研究也證實(shí)腸黏膜屏障功能受損，導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，激活肝臟固有免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步造成腸黏膜、肝臟以及其他器官受累。在肝臟疾病中，可以見到糞便、回腸和結(jié)腸黏膜中微生態(tài)失調(diào)，腸道中膽汁酸濃度減少，而厚壁菌門，尤其是梭狀芽孢桿菌增加了脫氧膽酸的產(chǎn)量[33]。

腸道通過門靜脈為肝臟提供了大量腸源性物質(zhì)，包括微生物核酸及其代謝產(chǎn)物以及肽聚糖等物質(zhì)，肝臟直接接觸了腸道微生物相關(guān)的大部分成分。正常情況下，腸道微生物和腸道組織一起構(gòu)成了人體的一道防御。腸道微生態(tài)失衡與肝病致病因素共同導(dǎo)致腸道屏障受損，腸道通透性增加，使得腸道內(nèi)的細(xì)菌及其產(chǎn)物進(jìn)入門靜脈，肝臟暴露于來源自腸道的有害物質(zhì)的環(huán)境中，肝臟固有免疫系統(tǒng)被腸道產(chǎn)物激活，引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)和免疫反應(yīng)而造成肝損傷，反過來又會影響腸道功能并形成惡性循環(huán)，所以腸屏障功能和肝臟解毒作用相輔相成，若兩者的平衡被打破則會引發(fā)病變[34]。研究表明，中藥通過腸道微生物來影響肝硬化及其并發(fā)癥。邢銘友等發(fā)現(xiàn)穿心蓮能抑制肝硬化大鼠腸道細(xì)菌過度生長，減少細(xì)菌移位的發(fā)生率，對肝硬化大鼠腸道通透性有保護(hù)作用[35]。

3.1.1 肝炎肝硬化與腸道微生物 在我國，肝硬化的最主要病因是乙型病毒性肝炎，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內(nèi)存在不同程度的菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸球菌、梭菌屬、白假絲酵母菌及普雷沃菌含量明顯增加，擬桿菌屬、雙歧桿菌、乳桿菌含量減少。而腸道微生物在宿主感染乙肝病毒（HBV）引起的免疫調(diào)節(jié)及肝硬化預(yù)測中起到的作用不容忽視，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物通過刺激成年小鼠的肝臟免疫系統(tǒng)可以快速清除HBV[36]，此外還有研究表明可通過腸道微生物移位產(chǎn)生的脂多糖預(yù)測肝炎患者終末期的預(yù)后。腸道微生物的變化與肝炎肝硬化密切關(guān)聯(lián)，為肝炎肝硬化的診斷和治療帶來新思路[37-38]。

3.1.2 非酒精性脂肪肝與腸道微生物 調(diào)查顯示，在肥胖人群中非酒精性脂肪肝（NAFLD）發(fā)病率高達(dá)75%。NLR 和TLR 共同推動了NAFLD 的發(fā)展，并且通過炎癥相關(guān)系統(tǒng)造成脂肪堆積[39]。動物實(shí)驗(yàn)也顯示小鼠體內(nèi)NLR3 和NLRP6 的缺乏和腸道失調(diào)有關(guān)，并且會導(dǎo)致進(jìn)入肝門靜脈的LPS 和細(xì)菌核酸片段等產(chǎn)物的增加。最近的小鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，腸道細(xì)菌分子轉(zhuǎn)移到肝臟會加劇NAFLD 的發(fā)生。炎癥研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，易感染的小鼠識別腸道中大腸桿菌的能力不足，進(jìn)而導(dǎo)致了可以引起結(jié)腸炎的菌群的形成。喂食膽堿缺乏的飲食后，有較高的TLR4 和TLR9 受體激動劑在門靜脈。激活肝臟中相應(yīng)的TLR 和隨后的腫瘤壞死因子（TNF-α）信號導(dǎo)致肝毒性，并進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎（NASH）[40]。

3.2 腸道微生物與腦

腸道微生物可以對大腦形態(tài)產(chǎn)生影響。與普通小鼠相比，無菌小鼠的扁桃體和海馬結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)生了變化，將特定菌群定植到無菌小鼠體內(nèi)可以揭示不同的微生物對大腦形態(tài)的影響。腸道微生物與大腦的免疫防護(hù)密切相關(guān)，大腦內(nèi)部與外界的物質(zhì)交換由血腦屏障嚴(yán)格控制，研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的血腦屏障比正常小鼠更具有滲透性，將產(chǎn)生SCFA 的短纖丁酸梭菌或多形擬桿菌移植到無菌小鼠后逆轉(zhuǎn)了這一表型。無菌鼠或抗生素處理的小鼠由于神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不成熟，免疫功能受損，對細(xì)菌和病毒的反應(yīng)減弱，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和分布也存在差異，給無菌小鼠補(bǔ)充SCFA 混合物后小膠質(zhì)功能可以基本恢復(fù)。同樣地，缺乏SCFA 受體的GPCR43 基因敲除小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)也發(fā)生了改變。因此，SCFA 可能是腸道微生物調(diào)節(jié)作小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞變化的重要信號分子[41-42]。無菌小鼠發(fā)育早期移植SPF 小鼠的糞便或雙歧桿菌會降低應(yīng)激反應(yīng)，相比之下，移植致病性大腸桿菌（EPEC）加重了應(yīng)激反應(yīng)，揭示了不同的腸道微生物組成影響大腦的化學(xué)反應(yīng)并可能對行為有不同的影響。其中，激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)是腸腦交流的一種途徑。在一個化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)腸炎的小鼠模型中，在腸道內(nèi)移植雙歧桿菌激活迷走神經(jīng)通路減少了焦慮行為。同樣，飲食補(bǔ)充乳酸菌可以調(diào)節(jié)腦部γ-氨基丁酸（GABA）受體，抑制神經(jīng)遞質(zhì)信號。因此，微生物通過迷走神經(jīng)與腦交流交流，并能減輕壓力、焦慮和抑郁相關(guān)行為[43]。

3.2.1 腸道微生物與阿爾茨海默病 隨著世界性老齡化加劇，阿爾茨海默病發(fā)病人數(shù)逐年增加，而相應(yīng)的治療藥物卻進(jìn)展緩慢，引起了各國科學(xué)家的重視。國際阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的報(bào)告顯示，2015 年全球新發(fā)阿爾茨海默病990 萬名，發(fā)病率隨年齡增長不斷提高[44]。該病是一種原發(fā)性退行性腦病，顯著性病理特征有β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元數(shù)目減少、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、炎癥反應(yīng)等。研究顯示，阿爾茨海默病的多項(xiàng)病理變化均與腸道微生物有關(guān)。隨著年齡的增長，腸道中的梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量和比例下降，導(dǎo)致去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)減少，進(jìn)而影響宿主的認(rèn)知功能。而另一方面，葡萄球菌、大腸桿菌、藍(lán)細(xì)菌及革蘭陰性菌等細(xì)菌的數(shù)量和比例升高，會導(dǎo)致腸道乃至整個循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子或內(nèi)毒素的增加，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[45]。同時，雙歧桿菌及乳酸桿菌不斷減少，使得宿主自身消除炎癥的能力不斷下降，形成惡性循環(huán)，最終影響神經(jīng)細(xì)胞的功能，誘發(fā)阿爾茨海默病。

3.2.2 腸道微生物與肝性腦病 肝性腦病是由多種因素引起的復(fù)雜性神經(jīng)病征。目前認(rèn)為門靜脈阻塞、尿酸循環(huán)障礙是其主要誘因。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的氨是肝性腦病發(fā)病的重要機(jī)制，結(jié)腸細(xì)菌分解蛋白質(zhì)、尿素產(chǎn)生氨，小腸細(xì)菌降解氨基酸谷氨酰胺也可以產(chǎn)生氨。肝臟是降解血氨的主要器官，若肝臟發(fā)生病變或門靜脈阻斷時，血氨無法通過肝臟降解，就會透過血腦屏障，導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生[46]。腸道細(xì)菌除了通過產(chǎn)氨影響肝性腦病的發(fā)生外，還可以通過其他產(chǎn)物參與介導(dǎo)肝性腦病的發(fā)生，如腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸具有神經(jīng)毒性，經(jīng)細(xì)菌合成的苯酸也有神經(jīng)毒性。此外，腸道細(xì)菌或其產(chǎn)物透過腸壁進(jìn)入體內(nèi)引發(fā)的機(jī)體全身性系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)也會影響腦部狀態(tài)，誘發(fā)肝性腦病[47]。

4 腸道微生物對中藥代謝的影響

中藥成分眾多，作用機(jī)制復(fù)雜，除了已知的有效化學(xué)成分外，還含有蛋白質(zhì)、微量元素、維生素等活性成分，具有多重生理活性。腸道微生物對經(jīng)口服用藥的中藥作用的發(fā)揮有重要影響，中藥口服進(jìn)入體內(nèi)在腸道內(nèi)與腸道微生物充分接觸、相互作用，引起成分修飾、吸收增加或減少。吸收的改變除了對藥效有影響外，對中藥的毒性也有顯著影響。同時，中藥在腸道內(nèi)也會直接對腸道微生物平衡，如正常腸道微生物的菌群數(shù)量、代謝調(diào)節(jié)有著不可忽視的影響，甚至以此影響疾病治療[48]。

4.1 腸道菌群與中藥代謝

在臨床應(yīng)用中，中藥通常是水煎服或通過水、乙醇提取后用于生產(chǎn)各種劑型。提取物中極性化合物居多，生物利用度通常較低。腸道微生物介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化可將化合物分子轉(zhuǎn)換為更具親脂的化合物以增加其生物利用度。在許多中藥以及它們的水、乙醇提取物中含量豐富的皂苷類化合物，如三萜皂苷和黃酮皂苷，因?yàn)闅滏I數(shù)目較多、強(qiáng)極性導(dǎo)致腸滲透性差，極大地限制了皂苷類化合物的吸收。腸道微生物通過催化去糖基化反應(yīng)產(chǎn)生二級皂苷或皂苷元等方式，大大增加了其生物利用度。除了皂苷水解酶之外，腸道微生物群還可以生成氧化酶、還原酶、酯酶等許多其他類型的酶，可以催化氧化、羥基化、甲基化、脫水、脫羥基化、去甲基化、脫羧化等多種類型的化學(xué)反應(yīng)。

4.2 中藥通過腸道菌群治療疾病

中藥在腸道代謝過程中也會引起腸道微生物的改變，中藥單體、單位藥或中藥方劑能夠通過調(diào)理腸道微生物改善或治療與腸道微生態(tài)相關(guān)的疾病，包括糖尿病、非酒精性脂肪肝、潰瘍性結(jié)腸炎、阿爾茨海默病等。研究者通過無菌模型或糞便移植實(shí)驗(yàn)，證明部分中藥確實(shí)通過靶向腸道微生物治療疾病。致病性腸道細(xì)菌可通過產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物導(dǎo)致腸道或全身性疾病，如結(jié)腸炎、菌血癥、尿路感染等。體外研究證明，多種中藥或中藥提取物對大腸桿菌、幽門螺桿菌、銅綠假單胞菌等致病菌有很好的抑制效果[49-50]。在相關(guān)疾病模型中也觀察到中藥在體內(nèi)可以抑制病原體，如紅參和大黃素可以顯著減輕大腸桿菌導(dǎo)致的潰瘍性結(jié)腸炎和慢性腎病，大黃素顯著降低了與慢性腎臟病相關(guān)的產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌的數(shù)量[51-52]。

中藥可以選擇性刺激共生有益菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和擬桿菌屬）的生長，發(fā)揮益生元樣作用。哺乳動物腸道微生物具有很強(qiáng)的利用外源性和內(nèi)源性碳水化合物作為營養(yǎng)素的能力。中藥的益生元樣作用多數(shù)為碳水化合物和皂苷組分。菊糖、低聚果糖、低聚半乳糖和多糖類成分已被廣泛用作益生元[53-54]。不同中藥可以產(chǎn)生不同的益生元樣作用。例如，在潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，八味逍遙散增加了擬桿菌和乳桿菌，而紅參增加了乳桿菌但降低了雙歧桿菌。通過腸道微生物產(chǎn)生大量的SCFA，在宿主全身有多處作用靶標(biāo)[55]。中藥對SCFA 生產(chǎn)也有重要影響，在黃連對小鼠肥胖模型和胰島素抵抗模型的研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)SCFA 的細(xì)菌Blautia和Allobaculum在腸道微生物中的比例顯著增加。此外，還發(fā)現(xiàn)小檗堿顯著增加糞便SCFA?？紤]到其主要成分有顯著的抑菌作用，可能是小檗堿通過抑制腸道共生菌中的某些競爭性細(xì)菌，間接促進(jìn)產(chǎn)SCFA細(xì)菌的增殖。益生菌可以激活不同的信號通路，在疾病和健康中發(fā)揮腸道和系統(tǒng)功能[56]。

中藥對腸道微生物群的調(diào)節(jié)很可能是中藥-微生物-宿主相互作用的綜合結(jié)果。常見的共生細(xì)菌通過競爭生態(tài)位和營養(yǎng)物，促進(jìn)宿主免疫抗性來抑制病原體的定植抗性，而病原體分泌的有毒物質(zhì)會破壞這種定植抗性，導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)失衡。這意味著中藥對腸道微生物群的直接作用力可能會改變中藥-微生物-宿主相互作用的平衡點(diǎn)[57]。另外，中藥有益或有害的調(diào)節(jié)不是固定不變的，而是取決于宿主和腸道微生物的狀態(tài)。

5 結(jié)語

腸道微生物群可以與宿主的器官和組織聯(lián)系，并對機(jī)體重要功能和藥物代謝產(chǎn)生影響，在維持人體免疫功能、新陳代謝等方面發(fā)揮重要作用。腸道微生物群是隨著機(jī)體的狀態(tài)動態(tài)變化的，腸道菌群變化直接或間接地反映宿主健康狀況。由于腸道菌群組成的改變與疾病的關(guān)系密切，科學(xué)家圍繞飲食干預(yù)調(diào)節(jié)腸道菌群改善疾病做了多項(xiàng)研究[58]。識別個體相關(guān)的微生物代謝產(chǎn)物與疾病的關(guān)系可能是個性化醫(yī)學(xué)的一個重要方向。另外，通過糞便微生物組移植（FMT），可以成功改變宿主原有的微生物組成并治療或改善相關(guān)疾病。例如，F(xiàn)MT 在治療復(fù)發(fā)性梭狀芽胞桿菌感染方面取得了良好的效果。肥胖癥患者接受瘦型捐獻(xiàn)者的微生物組后胰島素敏感性提高了[59-60]。

隨著測序技術(shù)的突破和普及，科學(xué)家已經(jīng)獲得了海量腸道微生物基因組數(shù)據(jù)，提取這些信息并與宿主生理功能和病理改變進(jìn)行關(guān)聯(lián)，仍須大量的科研實(shí)踐來完成。通過分析分離的菌株或特定群落對人體宏量的反應(yīng)，將這些發(fā)現(xiàn)與特定疾病的生物標(biāo)志物和生理參數(shù)聯(lián)系起來，如免疫性疾病或體重。鑒定細(xì)菌代謝物調(diào)節(jié)的生理過程，將促進(jìn)我們理解微生物如何影響宿主。用組織特異性敲除的無菌小鼠或通過微生物代謝物刺激體外培養(yǎng)的原代細(xì)胞，鑒定細(xì)菌菌株以及代謝物相關(guān)的信號通路，從而發(fā)現(xiàn)新的疾病或藥物靶點(diǎn)，并針對性地開發(fā)相應(yīng)的藥物。除了前文中提到的疾病，在特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、Ⅰ型糖尿病以及多發(fā)性硬化癥等疾病中也觀察到了腸道微生物群的變化[61-64]。每種疾病都有多種表型，其中的一些表型可能和腸道微生物組成相關(guān)，為相關(guān)疾病研究提供了新的視角。

腸道微生物的多樣化和中藥成分、作用的多樣性和復(fù)雜性，為相關(guān)科研人員提出了許多新的研究課題，中藥與腸道微生物的相互作用已經(jīng)成為中醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。目前中藥有效成分提取分離方面取得了很大進(jìn)展，但中藥有效成分與腸道微生物相互作用的機(jī)制仍比較模糊，從分子層面探討中藥與腸道微生物相互作用的相關(guān)研究還相對較少。高效基因編輯技術(shù)、第三代測序技術(shù)等新技術(shù)和新方法的發(fā)展和應(yīng)用，為深入研究中藥調(diào)節(jié)腸道微生物提供了有力支持。研究腸道微生物和中藥之間的相互作用機(jī)制，對于認(rèn)識中藥作用機(jī)制、合理使用中藥、中藥新藥研究開發(fā)，以及闡明中醫(yī)理論的科學(xué)內(nèi)涵均具有重要意義。