葉 念

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，主要用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染。腎毒性是萬古霉素最常見的不良反應(yīng)之一，給臨床應(yīng)用帶來嚴(yán)重的困擾。早期的萬古霉素引起腎毒性的主要原因是雜質(zhì)含量較高，隨著工藝的不斷改進(jìn)，該問題得到明顯改善[1]。近年來由于葡萄球菌屬對萬古霉素的敏感性下降等原因，國內(nèi)外指南普遍推薦將萬古霉素谷濃度由原來的5-10mg/L提高到10-20mg/L，這種提高谷濃度的給藥方案增加治愈率的同時，也導(dǎo)致腎毒性風(fēng)險增高[2]?，F(xiàn)就以一名患者萬古霉素致急性腎損傷的診治為例，探討臨床藥師如何針對此不良反應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時規(guī)避風(fēng)險，協(xié)助臨床醫(yī)師解決安全用藥相關(guān)問題。

1 臨床資料

患者男，54歲，58kg，身高160cm，8月前行路不穩(wěn)摔倒，左髖關(guān)節(jié)著地后腫脹疼痛，屈伸活動受限，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為股骨頸骨折，進(jìn)行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后，患者發(fā)熱，手術(shù)切口滲出多，抗感染治療(萬古霉素和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，具體用藥方案不詳)后，切口愈合出院。院外患者自行口服多種抗生素(頭孢類、喹諾酮類，具體不詳)緩解疼痛。近日患者左髖疼痛加劇，難以行走，于2018年10月8日入院。入院時患者生命體征平穩(wěn)，精神可，飲食睡眠可，大小便正常，體重未見明顯下降?；颊呒韧鶡o特殊病史，無食物藥物過敏史。輔助檢查：WBC 5.89×109/L，N 65.40%，RBC 4.48×1012/L，HGB 116 g/L，PLT 280×109/L，CRP：30.7mg/L，肝腎功能未見異常。股骨正側(cè)位X線：左側(cè)股骨頭金屬內(nèi)固定中。入院診斷為“創(chuàng)傷后股骨頭壞死”。

2 治療過程

入院第4天完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌癥后，行“左側(cè)全髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)+股骨內(nèi)固定裝置去除術(shù)+關(guān)節(jié)清創(chuàng)術(shù)”。術(shù)中取出鋼板和螺釘，見關(guān)節(jié)腔內(nèi)膿性積液，清除可疑感染組織，并取標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)。術(shù)后細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，先后經(jīng)驗性給予注射用頭孢呋辛鈉、乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉抗感染治療，入院第14天患者仍訴髖部疼痛，沒有明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示：WBC 4.18×109/L，N 59.3%，CRP：19mg/L，腎功能：Scr 55.8μmol/L，BUN 5.53mmol/L，人工關(guān)節(jié)感染臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)周圍疼痛、腫脹、發(fā)熱等不適,CRP升高對人工關(guān)節(jié)感染敏感性和特異性高,患者疼痛合并CRP升高提示感染未控制，考慮患者既往異物植入史、關(guān)節(jié)感染史、長時間住院、多種抗菌藥物暴露史等，高度懷疑耐藥陽性菌感染可能，根據(jù)既往醫(yī)院細(xì)菌藥敏結(jié)果分析報告，MRSA為骨科常見耐藥陽性菌之一，不排除MRSA感染可能，換用萬古霉素1.0g 靜脈滴注，2次/天，于入院第20天監(jiān)測萬古霉素谷濃度為9.33mg/L。

入院第21天復(fù)查腎功能：Scr 401.6μmol/L，BUN 8.95 mmol/L。臨床醫(yī)師請臨床藥師會診，會診時患者體溫正常，髖部疼痛，尿量較前無明顯改變，約1500mL/日，余無特殊不適。臨床藥師梳理用藥醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)，患者已使用萬古霉素抗感染7天，初步懷疑引起患者肌酐升高的藥物可能為萬古霉素，建議立即停用萬古霉素，復(fù)查萬古霉素谷濃度，精簡治療藥物，臨床醫(yī)師予以采納。當(dāng)日晚腎功能復(fù)測結(jié)果回報：Scr 479.6μmol/L，BUN 8.66 mmol/L。入院第22日萬古霉素谷濃度結(jié)果回報為58.24mg/L，臨床藥師問詢患者，患者對答切題，無眩暈、耳鳴、聽力下降等，血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.86×109/L，N74.1%，PLT 323×109/L，暫未發(fā)現(xiàn)其他萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)。臨床藥師認(rèn)為萬古霉素谷濃度遠(yuǎn)超過治療目標(biāo)，足以控制感染，且患者腎功能較差，暫不考慮加用其他抗感染藥物，待濃度降至正常值以下，再調(diào)整抗感染方案。與臨床醫(yī)師溝通后，停用所有藥物，監(jiān)測腎功能、萬古霉素谷濃度，密切觀察病情變化。入院第23日復(fù)測Scr 523.5μmol/L，BUN 11.08 mmol/L，腎內(nèi)科醫(yī)師會診認(rèn)為，患者生命體征平穩(wěn)，尿量較前無明顯改變，目前腎功能進(jìn)行性下降，建議監(jiān)測患者腎功能、電解質(zhì)，注意出入量平衡。此后至第29天患者生命體征平穩(wěn)，疼痛稍有好轉(zhuǎn)，但未完全消失，多次復(fù)查血常規(guī)未見明顯異常，CRP有所波動(最高32.3 mg/L)，萬古霉素谷濃度一直高于10 mg/L，因此未再加用其它抗菌藥物，萬古霉素谷濃度監(jiān)測結(jié)果見表1。每日監(jiān)測患者尿量，尿量波動于1200mL-2400mL，血肌酐監(jiān)測結(jié)果見表2。入院第30天，復(fù)查血常規(guī)未見明顯異常，CRP 22.7 mg/L，復(fù)查生化示Scr 387.4μmol/L，BUN 9.46 mmol/L，萬古霉素谷濃度17.5 mg/L，患者肌酐較前明顯好轉(zhuǎn)，萬古霉素谷濃度降至正常范圍內(nèi)，患者強(qiáng)烈要求出院，經(jīng)上級醫(yī)師同意后出院。出院帶藥莫西沙星片0.4g 1次/天，囑患者定期來院復(fù)查腎功能。

表1 萬古霉素谷濃度監(jiān)測結(jié)果

表2 血肌酐監(jiān)測結(jié)果

3 討 論

根據(jù)患者病史、用藥史及肌酐變化情況，參照不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷方法：①患者使用萬古霉素前肌酐正常，用藥7天后出現(xiàn)肌酐升高，用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)時間關(guān)系合理；②萬古霉素說明書及文獻(xiàn)資料[5]中有引起AKI的報道，符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；③停用萬古霉素后，肌酐逐漸下降，符合停藥后反應(yīng)減輕或消失；④充分評估患者風(fēng)險獲益后，未再次使用可疑藥物；⑤不良反應(yīng)不能用合并用藥、患者病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。因此，綜合考慮患者AKI與萬古霉素很可能相關(guān)。

萬古霉素引起腎損傷的機(jī)制尚不確切。動物實驗表明，萬古霉素引起腎毒性的主要機(jī)制可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致腎小管壞死有關(guān)，抗氧化劑的使用對腎毒性具有潛在保護(hù)作用[6]。另外，萬古霉素可能會改變能量依賴型的腎小管上皮細(xì)胞重吸收功能，以此改變線粒體功能，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[7]。Belen等[8]報道1例患者使用萬古霉素導(dǎo)致AKI，其腎活檢結(jié)果證實為腎小管壞死。

臨床上萬古霉素腎損傷相關(guān)的危險因素與萬古霉素暴露量、是否合并腎毒性藥物以及患者病理生理狀態(tài)有關(guān)。萬古霉素暴露量影響因素包括負(fù)荷劑量、每日劑量和用藥療程等。對于嚴(yán)重感染，美國IDSA指南建議給予25-30mg/kg的負(fù)荷劑量。Rosini等[9]回顧性分析了1330名接受萬古霉素治療的患者，負(fù)荷劑量組(>20mg/kg，851名)較常規(guī)劑量組(≤20mg/kg)腎損傷發(fā)生率低(5.8%VS11.1%，P<0.001)。目前尚沒有證據(jù)表明給予負(fù)荷劑量萬古霉素會增加腎損害風(fēng)險。常規(guī)日劑量(15-20mg/kg)導(dǎo)致腎功能損害少見， 臨床每日用量超過4g會導(dǎo)致腎功能損害增加[10]。藥物谷濃度監(jiān)測是評價萬古霉素療效和安全性的實用方法，萬古霉素推薦谷濃度范圍為10-20mg/L，谷濃度過高是萬古霉素引起腎毒性的危險因素。Horey等[11]發(fā)現(xiàn)，萬古霉素谷濃度為5-10mg/L、10.1-15mg/L、15.1-20mg/L、20.1-35mg/L或>35mg/L時，腎損害發(fā)生率分別為4.9%，3.1%，10.6%，23.6%和81.8%。一篇采用雙變量模型的Meta分析顯示，萬古霉素谷濃度從10mg/L上升至20mg/L時，腎毒性發(fā)生率呈線性上升[12]。Filippone等[13]認(rèn)為萬古霉素用藥療程與腎毒性是否相關(guān)的結(jié)論尚未統(tǒng)一，但大部分研究結(jié)論傾向于長療程用藥會顯著增加AKI的發(fā)生率。萬古霉素腎損傷通常在用藥5-7天后發(fā)生，療程超過14天時，腎毒性發(fā)生率甚至可達(dá)30%。在合并用藥方面，氨基糖苷類、利尿藥、抗真菌藥、ACEI/ARB和免疫抑制劑等是危險因素[14]。此外，低體重、腎臟基礎(chǔ)疾病、高齡等因素可能增加萬古霉素腎毒性風(fēng)險。

萬古霉素用藥后第4天患者血肌酐正常，第7天萬古霉素谷濃度監(jiān)測結(jié)果為9.33mg/L，第8天上午出現(xiàn)血肌酐升高，分析患者發(fā)生AKI可能的原因：①即使低谷濃度的萬古霉素也會導(dǎo)致腎功能損傷[11]；②患者用藥療程較長，超過7天。此外，筆者認(rèn)為患者為一瘦小中老年男性，可能會增加AKI發(fā)生風(fēng)險。詢問護(hù)士用藥后第8天患者生化檢驗采血時間約為早晨6點半，當(dāng)日第一劑萬古霉素在檢驗結(jié)果回報前已完成給藥，即患者在肌酐清除率為15.3ml/min時給予萬古霉素1g 靜脈滴注。萬古霉素體內(nèi)基本不代謝，所給劑量90%以原型經(jīng)腎消除，萬古霉素以1g滴注1h經(jīng)多次給藥后，平均峰濃度為63mg/L[10]。由此推斷，患者給藥后第8日上午萬古霉素濃度已維持在較高水平，且無法正常消除，進(jìn)而加劇腎功能損傷。從表1、表2可以看出，高濃度的萬古霉素使腎功能惡化，腎功能惡化導(dǎo)致萬古霉素消除減慢，兩者相互影響，互為因果。尿量在AKI患者中是比較有用的生理指標(biāo)，動物模型研究顯示，相對于少尿型急性腎損傷，非少尿型的形態(tài)學(xué)和功能性損傷更小[15]。尿量指標(biāo)可獨立預(yù)測AKI患者的預(yù)后，非少尿型AKI患者較少尿的AKI患者住院時間更短、需要腎替代治療的比例和死亡率更低[16]?；颊吣蛄炕菊＃崾净颊吣I損傷尚在可控范圍內(nèi)，預(yù)后可能較好。

隨著骨關(guān)節(jié)植入物和關(guān)節(jié)假體手術(shù)開展增加，與此相關(guān)的感染也在增加。骨關(guān)節(jié)感染主要病原體為革蘭氏陽性菌，其中金葡菌是骨關(guān)節(jié)感染的主要致病菌，凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌也較為常見[17]。疑似關(guān)節(jié)感染者，可經(jīng)驗性抗感染治療，對于無MSRA危險因素的，可選藥物頭孢唑啉、頭孢呋辛、磷霉素等；對于有MRSA危險因素的，可選擇萬古霉素、利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲唑聯(lián)合利福平等。較其他系統(tǒng)感染，骨關(guān)節(jié)相關(guān)感染的療程普遍較長。在外科手段處理的基礎(chǔ)上，抗感染療程一般為4-6周，通常先予以靜脈給藥，癥狀控制后，逐漸過渡為口服治療[18]?；颊呷朐汉蠊灿嬁垢腥?6天，其中萬古霉素治療16天，鑒于患者為關(guān)節(jié)感染，出院時癥狀有所控制，考慮院外繼續(xù)口服治療。氟喹諾酮類藥物抗菌譜覆蓋革蘭氏陽性菌，對大部分葡萄球菌屬和鏈球菌屬較敏感，但對耐藥葡萄球菌敏感率低[19]。因住院期間未獲得陽性培養(yǎng)結(jié)果，不能明確出院時髖關(guān)節(jié)感染處耐藥陽性菌是否徹底清除，選擇莫西沙星可能有治療失敗的風(fēng)險。

就該病例而言，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，根據(jù)患者臨床癥狀體征、檢查結(jié)果，運用不良反應(yīng)因果關(guān)系評價方法，判斷患者急性腎損傷發(fā)生的原因很可能與萬古霉素相關(guān)，為臨床醫(yī)師提出藥學(xué)建議，及時停用藥物，制定并執(zhí)行后續(xù)腎功能監(jiān)測計劃。本案例不足之處在于出院時患者肌酐并未完全恢復(fù)正常，一月后臨床藥師電話隨訪患者，患者出院后沒有復(fù)診，詢問患者尿量正常，未訴特殊不適?？傊?，臨床藥師全程參與患者急性腎損傷后的診治，協(xié)助臨床醫(yī)師解決藥物治療相關(guān)問題，為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，避免更嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，為臨床安全用藥保駕護(hù)航。