胡文靜，李 宇，王 娟 綜述，孫 剛審校

(重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院眼耳鼻咽喉科 400000)

眼球是個復(fù)雜的器官，分為兩個主要的解剖部分：眼前段和眼后段。眼前段發(fā)生的疾病包括先天性和發(fā)育性異常，炎癥性、傳染性、遺傳性和退行性疾病，腫瘤、創(chuàng)傷及全身性疾病的眼部表現(xiàn)等。臨床上，眼前段疾病治療的常用劑型為滴眼劑或眼膏劑。然而，由于眼部屏障的存在，滴眼劑和眼膏劑的療效都不太理想。通過局部和眼周給藥的局部治療比通過全身給藥(例如口服和靜脈內(nèi)給藥)治療眼部疾病的療法更為有利，這是因為與全身血液循環(huán)系統(tǒng)相比，眼球的血管少，血液流動慢，通過眼局部給藥的藥物清除速率遠低于全身給藥，并且血-房水屏障的存在也限制了藥物從體循環(huán)滲透到眼前段。近年來，一些新型納米遞藥系統(tǒng)為眼前段藥物的有效局部遞送提供了新的機會。

1 將藥物遞送到眼前段的給藥途徑

藥物到達眼前段有4種給藥途徑：局部、前房、結(jié)膜下和全身途徑。藥物要到達眼前段的疾病部位，需要規(guī)避1個或多個眼屏障。局部給藥是非侵入性治療眼前段疾病的最主要給藥途徑，操作簡單方便，患者可自行給藥。它是一種局部給藥方法，可避免血-房水屏障，以及某些全身給藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和首過作用。

2 用于眼前段藥物遞送的納米粒

由于眼部解剖空間小，藥物易從眼瞼縫隙和鼻淚管流失，藥物可能會被代謝或降解，眼部的解剖和生理屏障等因素的限制，眼局部給藥的生物利用度不理想[1-2]。要想獲得理想的治療效果需在眼中的靶位遞送適當濃度的藥物，經(jīng)常滴注含藥滴眼液是最常用的方法。然而，頻繁給藥會引起不良反應(yīng)和眼組織損傷。開發(fā)新的技術(shù)，能以低劑量或較少的給藥次數(shù)將藥物遞送到眼中的目標部位是重要且必要的。

納米粒具有非常大的比表面積，易于吸附或包載藥物，并且其構(gòu)成材料具有多種功能基團，可改變納米粒表面性質(zhì)和修飾相關(guān)配體。在眼前段藥物遞送研究領(lǐng)域，納米粒具有很大的應(yīng)用前景[3]。納米?？梢员徊东@在眼淚膜的黏液層中，與眼外組織緊密相互作用，延長其負載藥物在眼前段的停留時間并減少損失，從而提高藥物的生物利用度。此外，納米粒還可以穿透眼表組織，將包封的藥物輸送到眼內(nèi)組織，提高藥物在眼內(nèi)組織的生物利用度。

2.1聚氰基丙烯酸烷基酯(poly-alkylcyanoacrylates,PACA)納米粒 PACA納米粒出現(xiàn)于20世紀80年代早期，已被廣泛研究。PACA納米?？赏ㄟ^單體的乳液和界面聚合，或從預(yù)合成的PACA聚合物中納米沉淀和乳液-溶劑揮發(fā)制備而得。由于PACA具有優(yōu)異的黏附性能，PACA納米粒是最早用于眼局部藥物遞送研究的納米粒系統(tǒng)。疏水性藥物如毛果蕓香堿和阿昔洛韋，以及親水性藥物如倍他洛爾和阿米卡星，被成功地載入到PACA納米粒中，但PACA納米顆粒在20世紀90年代被發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致細胞裂解和角膜損傷，影響了其進一步的臨床應(yīng)用研究。

2.2多糖納米粒 多糖是具有多種反應(yīng)性官能團的長鏈碳水化合物分子。存在于多糖中的常見親水性官能團包括羥基、羧基和氨基。當?shù)窝垡褐泻叙つゐじ蕉嗵菚r，由于多糖和黏膜之間的氫鍵作用，藥物在淚膜和前房中的停留時間明顯延長。殼聚糖及其衍生物、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、羧甲基羅望子多糖等天然多糖除有黏膜黏附性外，還具有生物相容性好，眼部耐受性優(yōu)異，生物降解性好和膜滲透性強等優(yōu)點。已有環(huán)孢菌素A、阿苷洛韋、5-氟尿嘧啶、卡替洛爾、毛果蕓香堿、硝酸益康唑、兩性霉素B、塞來昔布、氟康唑、雙氯芬酸鈉等被載入多糖納米粒，用于眼部藥物遞送。

殼聚糖作為眼部藥物遞送系統(tǒng)的最有希望的材料，是研究最廣泛的多糖?；跉ぞ厶堑募{米粒顯示出治療眼表疾病的潛力[4-5]。殼聚糖具有與角膜和結(jié)膜表面緊密接觸的能力，可增強眼表組織的藥物遞送效率，同時減少藥物進入內(nèi)部眼組織和體循環(huán)后引起的不良反應(yīng)。為了提高殼聚糖納米粒的藥物包封率和靶向釋藥能力，一些聚合物或低聚物如海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、硫酸葡聚糖、磺丁基醚-β-環(huán)糊精等被加入殼聚糖納米系統(tǒng)用于眼部給藥[6-8]。這些聚合物/低聚物具有大量羧酸陰離子，磺酸鹽或磷酸鹽基團，可與帶正電荷的殼聚糖相互吸引，在納米粒的形成中充當交聯(lián)劑。交聯(lián)可以增加殼聚糖納米粒的緊密度，并增加負載藥物的眼部保留時間，減少藥物突釋，提高藥物的眼部生物利用度。

其他多糖如果膠，羧甲基羅望子多糖，半乳甘露聚糖多糖和透明質(zhì)酸也被用于制備眼部藥物遞送納米粒[9-10]。

2.3聚酯納米粒 聚丙交酯(polylactide，PLA)，聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(poly lactic acid-glycolic acid copolymer，PLGA)和聚ε-己內(nèi)酯(poly-epsilon-caprolactone，PCL)等聚酯是生物可降解且生物相容性良好的合成聚合物。這些聚合物已廣泛用于制備植入物，微粒和納米粒，可控制藥物釋放，實現(xiàn)靶向藥物遞送。已有研究人員將PLA、PLGA和PCL制成納米粒，用于眼部藥物遞送的研究[11-13]。 PLA、PLGA和PCL納米?？刹捎萌軇┲脫Q(即納米沉淀)或油包水(O/W)乳液溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備[14]，所得納米粒的粒徑范圍從一百納米至幾百納米。聚酯納米粒已被用于包載疏水性藥物(如吲哚美辛、環(huán)孢菌素A、那他霉素)和親水性藥物(如溴莫尼定和雙氯芬酸鈉)。

2.4Eudragit聚合物納米粒 有研究表明，帶正電荷的納米?？捎行юじ接谘劢悄け砻?，從而促進了陽離子Eudragit納米粒用于眼局部藥物遞送的研究和開發(fā)[15]。Eudragit納米?？捎杉{米沉淀法或乳化溶劑擴散技術(shù)制備[16]。這些Eudragit納米粒在兔眼中表現(xiàn)出良好的耐受性，未引起眼組織的任何炎癥。KATARA 等[17]采用納米沉淀法制備了用于眼部遞送的載醋氯芬酸的正電荷Eudragit納米粒。該納米粒呈類球形，粒徑分布窄[(238.9±8.0)nm]，zeta電位為正(40.3±3.8)，包封率高達94.53%，有良好的藥物緩釋效果。該Eudragit納米?？赏ㄟ^表面所帶的正電荷有效結(jié)合于帶負電荷的眼角膜表面，緩慢而持久地釋放其包封的藥物，可明顯提高療效。

BHAGAV等[18]采用雙乳液-溶劑蒸發(fā)法制備了可緩釋酒石酸溴莫尼定的Eudragit納米粒，用于治療開角型青光眼。研究發(fā)現(xiàn)制備工藝和納米粒處方組成對納米粒的粒徑、載藥量、包封率和體外藥物釋放具有明顯影響。體內(nèi)藥效學(xué)研究顯示，該納米粒明顯提高了藥物的生物利用度，眼壓降低的時間明顯增長，且該納米粒對眼無刺激性。該新型Eudragit納米制劑有望成為青光眼治療的新型藥物遞送系統(tǒng)。

2.5脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體作為脂質(zhì)體和聚合物納米顆粒的替代藥物遞送系統(tǒng)出現(xiàn)于20世紀90年代[19]。與脂質(zhì)體相比，脂質(zhì)納米粒大規(guī)模生產(chǎn)成本低，藥物泄漏少。與聚合物納米粒相比，其生物相容性良好，可避免聚合物納米粒生物降解過程中出現(xiàn)的毒性和酸性問題。脂質(zhì)納米粒已有廣泛的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，可作為皮膚、黏膜、口服、靜脈內(nèi)/腸外、肺和眼部遞送小分子藥物、肽/蛋白質(zhì)和基因的載體。脂質(zhì)納米粒粒徑通常為50～1 000 nm，體溫下常保持固態(tài)。它們由各種脂質(zhì)組成，如脂質(zhì)酸、單酰甘油、二酰甘油、三酰甘油、甘油酯混合物和蠟，可采用高壓均質(zhì)，微乳液，乳液蒸發(fā)/擴散，雙乳液，高速攪拌和超聲等技術(shù)制備[20-22]。

固體脂質(zhì)納米粒存在載藥量有限，存儲期間易凝膠化等問題。近年來，新發(fā)展起來的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體是在固態(tài)脂質(zhì)中加入液態(tài)脂質(zhì)，產(chǎn)生晶體結(jié)構(gòu)缺陷，可以明顯提高藥物的包封率，減少藥物泄漏。國外報道了一種用于治療細菌性角膜炎的新型氧氟沙星納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體[23]。與市售制劑相比，該新型納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體在兔眼內(nèi)的保留時間增加至24 h，達峰濃度增加近6倍。研究者建立了感染金黃色葡萄球菌的兔角膜炎模型，采用該新型制劑進行治療，7 d內(nèi)兔眼就有明顯好轉(zhuǎn)，且無明顯的結(jié)膜發(fā)紅和角膜混濁。

2.6樹枝狀大分子 樹枝狀大分子是納米級且高度支化的三維大分子，分子量分布窄。樹枝狀大分子內(nèi)部具有豐富空隙和空腔，利于攜帶不同性質(zhì)的藥物，其表面具有豐富的氨基、羧基和(或)羥基，利于進行表面修飾。自ESFAND等[24]在20世紀80年代中期首次合成的聚酰胺-胺型(PAMAM)樹枝狀大分子以來，樹枝狀大分子已經(jīng)被廣泛研究用于藥物和基因的遞送及診斷。藥物、基因、診斷劑和靶向配體可以包封在樹枝狀大分子中或化學(xué)修飾于樹枝狀大分子的表面[25]。YAVUZ等[26]制備了地塞米松的PAMAM復(fù)合物制劑，結(jié)果表明該制劑增強了眼滲透性和藥物的眼滯留時間。

2.7清蛋白納米粒 清蛋白具有安全性好、毒性低、免疫原性低和生物相容性好等優(yōu)點。清蛋白納米粒是以清蛋白為基質(zhì)材料，通過不同方法制備得到的納米級顆粒，載藥量高，具有良好地緩控釋效果[27]。納米粒中清蛋白分子扭曲形成網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中的空隙利于攜帶和包裹藥物[28]。LOU等[29]將清蛋白納米粒與溫敏原位凝膠結(jié)合，制備了載帶姜黃素的清蛋白納米粒溫敏原位凝膠系統(tǒng)。該溫敏原位凝膠在使用前為流動液體，滴入眼部后，由于溫度升高，形成黏度較高的原位凝膠，使得載藥清蛋白納米粒在眼部的滯留時間延長，可進一步提高藥物在眼部的吸收和生物利用度。并且兔眼部刺激性評價實驗結(jié)果表明，該清蛋白納米粒原位凝膠對眼部無刺激。

3 展 望

綜上所述，用于眼前段遞藥的納米系統(tǒng)根據(jù)載體材料性質(zhì)不同可負載不同性質(zhì)的藥物，滴于眼表面后，可蓄積于結(jié)膜囊內(nèi)，包載的藥物可緩慢地從納米粒中釋放出來，發(fā)揮長效治療作用，與常規(guī)制劑滴眼液相比，明顯減少了藥物的角膜前損失，提高了藥物的生物利用度。還可利用角膜帶負電荷的特點，優(yōu)化制備工藝得到帶正電荷的納米粒，通過正負電荷吸引，進一步提高藥物的遞送效率。聚酯納米粒，Eudragit納米粒和脂質(zhì)納米粒多用于親脂性藥物的遞送，多糖納米粒多用于親水性藥物的遞送，但結(jié)合環(huán)糊精包合技術(shù)也可遞送親脂性藥物。近年來，部分研究者開發(fā)了基于溫敏或離子敏感凝膠的新型納米粒遞藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)在使用前為液體，可像普通滴眼液一樣滴于眼表面，滴于眼表面后在溫度或離子作用下相變?yōu)槟z，進一步降低藥物的角膜前損失。

納米藥物遞送系統(tǒng)可改變藥物的藥動學(xué)和分布特性，提高藥物療效，降低不良反應(yīng)。眼部給藥后納米粒的藥動學(xué)和藥物分布特性，以及眼部疾病如何影響眼前段納米遞送等問題，還需要進行深入研究。除此之外，還應(yīng)重點研究納米粒的急性和慢性毒性，以及藥物在眼前段釋放后納米?；蚱浣到馕锏淖罱K情況。很多在實驗室研究中具有很好效果的納米遞藥系統(tǒng)由于其載體材料及其降解產(chǎn)物的生物相容性問題未能進入臨床應(yīng)用。因此，尋找對眼部生物相容性好的納米粒載體材料對眼前段遞藥系統(tǒng)的開發(fā)是非常重要的。

目前報道的用于眼用納米粒制備的大多數(shù)方法是實驗室規(guī)模的，納米粒治療眼前段疾病的研究仍處于早期發(fā)展階段。隨著用于眼前段納米遞藥系統(tǒng)的進一步發(fā)展，將會出現(xiàn)越來越多的相關(guān)納米粒制劑用于眼前段疾病的臨床治療。