茍永英，李 剛，劉 東，曾如夢，劉 斌

西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科(瀘州 646000)

川崎病(kawasaki disease，KD)又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要以全身中小血管炎為病變的急性發(fā)熱性出疹性疾病，好發(fā)于5歲以下兒童[1]。目前該病的常規(guī)治療是靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯(lián)合使用阿司匹林，但有少部分患兒對IVIG治療效果欠佳甚至無效，稱為IVIG耐藥型(無反應(yīng)型或不敏感)KD[2]。冠狀動脈病變(coronary artery lesions,CAL)是KD最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是影響KD患兒預(yù)后的主要因素。探究CAL的高危因素對于臨床上防治KD患兒的CAL以及改善KD患兒的預(yù)后至關(guān)重要。既往研究[3-5]表明，KD患兒的CAL發(fā)生情況與對IVIG的敏感性有關(guān)，但關(guān)于IVIG耐藥型KD患兒和IVIG敏感型KD患兒的CAL嚴(yán)重情況以及恢復(fù)情況的對比研究卻很少報(bào)道。本研究回顧性收集KD住院患兒的臨床資料，比較IVIG耐藥型KD患兒和IVIG敏感型KD患兒CAL的發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及恢復(fù)情況，以期為臨床上KD患兒的CAL防治及隨訪管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年6月至2018年7月西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的KD住院患兒，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)，共納入1 003例患兒進(jìn)行本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：1) KD住院患兒；2)年齡1月～13歲；3) KD急性期(即病程第1～11天)確診[1-2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)不能明確診斷為KD者；2)未使用IVIG治療者；3)未行超聲心動圖檢查者；4)臨床資料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 查閱病史，采集KD患兒的年齡、性別、IVIG使用效果、急性期及恢復(fù)期超聲心動圖檢查測量的冠狀動脈內(nèi)徑、CAL累及部位。本研究中的超聲心動圖由接受統(tǒng)一學(xué)習(xí)培訓(xùn)的、經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟超聲醫(yī)師進(jìn)行檢查診斷。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)王衛(wèi)平第8版《兒科學(xué)》進(jìn)行KD診斷；2)CAL診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)我國2012《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[6]進(jìn)行CAL診斷、擴(kuò)張程度分型以及嚴(yán)重程度分級；3)CAL恢復(fù)正常：指KD患兒冠狀動脈內(nèi)徑恢復(fù)至正常的冠狀動脈內(nèi)徑范圍，且冠狀動脈壁均恢復(fù)正常(無增厚、無異?；芈?[6]；4)IVIG耐藥型KD[1-2]：指IVIG治療36 h后體溫仍≥38 ℃或給藥2～7 d后再次發(fā)熱，并符合至少1項(xiàng)KD臨床癥狀，且除外繼發(fā)感染。

1.2.3 分組 根據(jù)患兒對IVIG是否敏感，分為IVIG敏感組和IVIG耐藥組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)后共收集1 003例KD患兒資料，其中，男666例，女337例，男女比例約為2∶1。 發(fā)病年齡為1月～13歲，其中≤1歲261例(26.0%)，1～歲472例(47.1%)，3～歲177例(17.6%)，>5歲93例(9.3%)。其中，≤5歲的患兒占全部病例的90.7%。IVIG耐藥組男78例，女31例；IVIG敏感組男588例，女306例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.459,P=0.239)；IVIG耐藥組患兒月齡為(31±24)月，IVIG敏感組為(29±24)月，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.481，P=0.630)。

2.2 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL發(fā)生率比較

1 003例KD患兒中，298例合并CAL，發(fā)生率為29.7%。IVIG敏感組894例(89.1%)，256例合并CAL，發(fā)生率為28.6%；IVIG耐藥組109例(10.9%)，42例合并CAL，發(fā)生率為38.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.557，P=0.023)(表1)。

表1 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL累及部位

兩組患兒CAL均以左冠狀動脈受累最常見，IVIG敏感組205例(80.0%)，耐藥組34例(81.0%)；其次為右冠狀動脈受累以及左右冠狀動脈同時(shí)受累：IVIG敏感組分別為174例(68.0%)、123例(48.0%)，耐藥組分別為28例(66.7%)、20例(47.6%)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL累及部位比較 [n(%)]

2.4 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴(yán)重程度比較

298例合并CAL的患兒中，263例(88.3%)為小型冠狀動脈瘤，占全部KD患兒的26.2%；30例(10.1%)為中型冠狀動脈瘤，占全部KD患兒的3.0%；5例(1.7%)為巨大冠狀動脈瘤，占全部KD患兒的0.5%。IVIG敏感組256例合并CAL的患兒中，231例(90.2%)為小型冠狀動脈瘤，21例(8.2%)為中型冠狀動脈瘤，4例(1.6%)為巨大冠狀動脈瘤；IVIG耐藥組42例合并CAL的患兒中，32例(76.2%)為小型冠狀動脈瘤，9例(21.4%)為中型冠狀動脈瘤，1例(2.4%)為巨大冠狀動脈瘤。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)(表3)。

表3 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴(yán)重程度比較[n(%)]

2.5 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴(yán)重程度臨床分級

IVIG敏感組患兒CAL嚴(yán)重程度臨床分級Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別有638例(71.4%)、178例(19.9%)、74例(8.3%)、4例(0.4%)；耐藥組Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別有67例(61.5%)、22例(20.2%)、19例(17.4%)、1例(0.9%)；兩組均無Ⅴ級患兒。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)(表4)。

表4 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL嚴(yán)重程度臨床分級比較[n(%)]

2.6 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL恢復(fù)情況比較

298例并發(fā)CAL的KD患兒中，225例(75.5%)患兒CAL在3個月內(nèi)恢復(fù)正常，其中，IVIG敏感組200例，占該組合并CAL患兒的78.1%；耐藥組25例，占該組合并CAL患兒的59.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。 291例(97.7%)患兒CAL在6個月內(nèi)恢復(fù)正常，其中，IVIG敏感組251例，占該組合并CAL患兒的98.0%；IVIG耐藥組40例，占95.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.265)。12例在急性期已經(jīng)出現(xiàn)CAL的患兒，其冠狀動脈擴(kuò)張?jiān)诓〕?月后比急性期更嚴(yán)重，其中8例為IVIG敏感型KD患兒，占該組CAL患兒的3.1%；4例為IVIG耐藥型 KD患兒，占該組CAL患兒的9.5%。此外，本研究中有患兒在病程1個月后才出現(xiàn)CAL(均為冠狀動脈擴(kuò)張)，IVIG敏感組25例，占該組全部患兒的2.8%；耐藥組6例，占該組全部患兒的5.5%(表5)。

表5 IVIG敏感組與耐藥組KD患兒CAL恢復(fù)情況比較

3 討論

CAL是KD最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可引起冠狀動脈狹窄、局部血栓形成，導(dǎo)致心肌缺血、梗死，甚至猝死，是影響KD患兒預(yù)后的主要因素，也是引起獲得性心臟病的重要危險(xiǎn)因素[7]。大劑量靜脈注射IVIG(2 g/kg)聯(lián)合阿司匹林是目前公認(rèn)的KD治療方法，可有效改善急性期癥狀，明顯降低CAL的發(fā)生率[1-2,8]。但近年來，文獻(xiàn)[2,6,8-10]報(bào)道，有部分KD患兒對IVIG耐藥，發(fā)生率國內(nèi)外報(bào)道基本一致，為10%～20%。既往研究[3-5,11]表明，IVIG耐藥是導(dǎo)致KD患兒發(fā)生CAL的高危因素。本研究對IVIG耐藥型KD患兒與敏感型患兒的CAL發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及恢復(fù)情況的差異進(jìn)行了對比研究。本研究中，對符合標(biāo)準(zhǔn)的1 003例KD住院患兒的臨床資料進(jìn)行分析研究，結(jié)果顯示，CAL發(fā)生率為29.7%，比以往報(bào)道[6,10]高，可能與地區(qū)環(huán)境以及本研究將KD非急性期CAL也納入統(tǒng)計(jì)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒CAL的發(fā)生情況與患兒對IVIG的敏感性有關(guān)。研究結(jié)果顯示，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發(fā)生率(38.5%)明顯高于IVIG敏感型KD患兒(28.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。夏琨等[4]對195例KD患兒的研究、王從軍等[5]對163例KD患兒的研究以及王敏等[11]對233例KD患兒的研究均表明，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發(fā)生率分別為67.4%、48.1%、58.1%，比IVIG敏感型KD患兒更高。這些研究結(jié)果提示，IVIG耐藥是KD患兒發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素。本研究中，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發(fā)生率較低，分析原因可能與本研究中納入病例數(shù)比既往更多、偏倚更小、研究結(jié)果可信度更高，以及兩組患兒的年齡、性別構(gòu)成不同有關(guān)。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，KD患兒CAL最常累及左冠狀動脈，其次為右冠狀動脈，但較少有研究對IVIG耐藥患兒與IVIG敏感患兒的CAL累及部位進(jìn)行對比分析。本研究中，發(fā)現(xiàn)IVIG耐藥型KD患兒CAL累及部位與IVIG敏感型KD患兒CAL累及部位一致，均以左冠狀動脈單獨(dú)受累最為常見，其后依次為右冠狀動脈和左、右冠狀動脈同時(shí)受累，說明IVIG耐藥與否對KD患兒的CAL累及部位無明顯影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在并發(fā)CAL的IVIG耐藥型KD患兒中，中型冠狀動脈瘤和巨大冠狀動脈瘤所占比例(分別為21.4%、2.4%)均大于IVIG敏感組患兒(分別為8.2%、1.6%)，其CAL嚴(yán)重程度臨床分級Ⅲ級及以上病例(占18.3%)也明顯高于IVIG敏感組(8.7%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。一項(xiàng)關(guān)于879例KD患兒的研究[13]表明，不管是在亞急性期還是恢復(fù)期，IVIG耐藥型患兒的冠狀動脈Z值均大于IVIG敏感型患兒；另一項(xiàng)關(guān)于1 006例并發(fā)CAL的KD患兒的研究[14]發(fā)現(xiàn)，IVIG耐藥型KD患兒的中型冠狀動脈瘤及巨大冠狀動脈瘤所占比例均大于IVIG敏感型患兒，后續(xù)的冠狀動脈事件發(fā)生率也遠(yuǎn)大于IVIG敏感型患兒。這些研究結(jié)果說明，IVIG耐藥型KD患兒的CAL嚴(yán)重程度比IVIG敏感型患兒更重，分析原因可能與IVIG耐藥型KD患兒體內(nèi)的致病因子不能被及時(shí)清除導(dǎo)致疾病對機(jī)體的損傷時(shí)間延長[15]，以及IVIG耐藥本身對冠狀動脈的損傷有關(guān)。

本研究中，對KD患兒進(jìn)行了6個月的超聲心動圖隨訪，發(fā)現(xiàn)在42例合并CAL的IVIG耐藥型患兒中，59.5%在隨訪3個月時(shí)CAL恢復(fù)正常，低于IVIG敏感型KD患兒(78.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明IVIG耐藥型KD患兒的CAL恢復(fù)速度比IVIG敏感患兒更緩慢；在隨訪6個月時(shí)，CAL恢復(fù)正常的病例所占比例在兩組患兒中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明IVIG耐藥與否對KD患兒的CAL遠(yuǎn)期恢復(fù)無明顯影響，但仍需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。此外，本研究中有12例CAL患兒(占合并CAL的KD患兒4.0%)冠狀動脈擴(kuò)張程度在病程1月后比急性期更嚴(yán)重(IVIG耐藥組發(fā)生率為9.5%，IVIG敏感組為3.1%)，31例患兒(占納入KD患兒3.1%)在病程1月后才出現(xiàn)CAL(IVIG耐藥組發(fā)生率為5.5%，IVIG敏感組為2.8%)，說明CAL在急性期后仍會繼續(xù)發(fā)展，即使急性期冠狀動脈未發(fā)生損傷的患兒在恢復(fù)期也有發(fā)生CAL的可能。一項(xiàng)回顧性研究[16]發(fā)現(xiàn)，在277例急性期冠狀動脈正常的KD患兒中，4%在隨后的1～8周內(nèi)出現(xiàn)冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤。由此可見，即使在急性期沒有發(fā)生CAL的KD患兒，也應(yīng)進(jìn)行超聲心動圖隨訪。

綜上所述，IVIG耐藥是KD患兒并發(fā)CAL的危險(xiǎn)因素；與IVIG敏感型KD患兒相比，IVIG耐藥型KD患兒的CAL發(fā)生率更高、嚴(yán)重程度更重、恢復(fù)更緩慢。下一步可進(jìn)行IVIG耐藥型KD患兒CAL的防治等相關(guān)方面研究。