龍彬梅，冉鳳萍，唐國珍

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科(成都 610500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)為婦科臨床常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，可表現(xiàn)出閉經(jīng)、不規(guī)則子宮出血、稀發(fā)排卵及多毛等癥狀[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，亦是引發(fā)不孕癥的重要原因之一。PCOS干預(yù)工作主要圍繞飲食控制、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、行為管理等生活方式干預(yù)及月經(jīng)周期調(diào)節(jié)等開展，并針對伴發(fā)高雄激素血癥、胰島素抵抗等癥狀采取對癥治療措施[2]。此外，針對有生育需求育齡PCOS患者而言，通常采取給予誘導(dǎo)排卵藥物進(jìn)行治療，臨床推薦的一線治療藥物包括芳香化酶抑制劑、抗雌激素制劑及促性腺激素等，其代表藥物為來曲唑(letrozole，LE)、氯米芬(clomiphene,CC)及尿促性素(human menopausal gonadotropin，hMG)。3種不同類型藥物作用機(jī)制略有差異，且單藥對照研究[3]已較為常見，而聯(lián)合藥物方案中也多以hMG聯(lián)合LE或CC為主[4]，較少將LE響應(yīng)效果欠佳的患者聯(lián)合以hMG或CC進(jìn)行誘導(dǎo)排卵的探索研究。因此本研究通過對比LE聯(lián)合CC或hMG應(yīng)用于PCOS患者促排卵治療的效果，旨在為LE響應(yīng)效果欠佳的PCOS患者尋求更有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年7月至2017年6月于成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受治療的124例有生育需求且LE響應(yīng)欠佳PCOS患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表分為CC組與hMG組各62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測及超聲影像特征均符合PCOS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；2)年齡20～38歲；3)月經(jīng)不規(guī)律或因內(nèi)分泌水平不達(dá)標(biāo)已接受針對胰島素抵抗或高雄激素血癥藥物干預(yù)≥3個(gè)月者；4)既往使用LE單藥治療而未能成功排卵者；5)理解研究內(nèi)容并自愿同意納入分組者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)診斷為其他生殖系統(tǒng)或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病引發(fā)不孕癥者；2)伴有乙型肝炎病毒、艾滋病毒攜帶或結(jié)核病、遺傳病而不適合生育者；3)近3個(gè)月內(nèi)使用過相關(guān)藥物進(jìn)行促排卵治療者；4)配偶存在男科檢查異常者；5)有藥物濫用史者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：1)出于未能成功妊娠等原因，不愿重復(fù)治療周期、自愿退出研究或改變治療方案者；2)隨訪失聯(lián)者；3)對研究內(nèi)藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)、嚴(yán)重肝功能損害及不明原因陰道出血等突發(fā)性禁忌證。其中CC組年齡為26～38(30.29±3.63)歲；不孕(2.45±0.86)年；體重指數(shù)(body mass index，BMI)為(21.48±2.25)kg/m2；胰島素抵抗預(yù)處理26例，高雄激素血癥預(yù)處理47例。hMG組年齡為25～36(29.74±3.41)歲；不孕(2.61±0.89)年；BMI為(21.29±2.37)kg/m2；胰島素抵抗預(yù)處理27例，高雄激素血癥預(yù)處理49例。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，后續(xù)觀測指標(biāo)具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予來曲唑片(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2.5 mg，國藥準(zhǔn)字H19991001)，2.5 mg/次，2次/d， 于月經(jīng)周期第3～7天服用；CC組于月經(jīng)周期第10天時(shí)予以枸櫞酸氯米芬膠囊(生產(chǎn)企業(yè)：廣州康和藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg，國藥準(zhǔn)字H44021970)50 mg/次，2次/d， 持續(xù)服用5 d，停藥后5 d時(shí)通過超聲觀測最大卵泡直徑，如<14 mm表明此周期治療失效，于下次月經(jīng)周期重復(fù)給藥；hMG組于月經(jīng)周期第10天時(shí)肌注注射用尿促性素(生產(chǎn)企業(yè)：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，規(guī)格：75 IU，國藥準(zhǔn)字H10940097)75 IU/次，1次/d， 持續(xù)給藥4～12 d，一經(jīng)超聲觀測到優(yōu)勢卵泡可停止給藥，未觀測到則表明此周期治療失效，于下次月經(jīng)周期重復(fù)給藥；兩組如出現(xiàn)至少3個(gè)直徑≥18 mm或至少5個(gè)直徑≥16 mm的卵泡，終止此次周期；符合條件患者需嚴(yán)密觀測子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育情況，于最大卵泡直徑≥18 mm時(shí)予以肌注注射用絨促性素(生產(chǎn)企業(yè)：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，規(guī)格1 000 IU，國藥準(zhǔn)字H44020674)10 000 IU/次，囑患者注射當(dāng)日或次日同房，逐步經(jīng)超聲觀察排卵、胚胎定植、胎心搏動(dòng)、胎數(shù)等妊娠情況，未成功妊娠者根據(jù)患者需求重復(fù)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

在首個(gè)周期CC/hMG給藥完畢次日，對患者卵巢進(jìn)行常規(guī)超聲掃查，記錄成熟卵泡數(shù)目、最大卵泡直徑、排卵例數(shù)及單卵泡排卵例數(shù)。于治療前及hCG注射日，常規(guī)采集患者靜脈血液，低溫下充分凝血并離心后提取上層血清，分別采用雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、促黃體生成素( luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)對應(yīng)試劑盒，經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定上述激素在血清中的水平；進(jìn)行子宮常規(guī)超聲掃查，閱片讀取子宮內(nèi)膜厚度及其螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)。持續(xù)隨訪1年，分析兩組平均每周期治療時(shí)間、治療周期數(shù)、妊娠結(jié)局及療程內(nèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組卵泡發(fā)育與排卵情況比較

首個(gè)治療周期后，兩組成熟卵泡數(shù)目、最大卵泡直徑及排卵例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而CC組單卵泡排卵例數(shù)均明顯高于hMG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組首個(gè)治療周期后卵泡發(fā)育與排卵情況比較

2.2 兩組血清激素水平比較

hCG注射日，兩組血清E2水平均較治療前明顯提升，且CC組明顯低于同期hMG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血清T、LH/FSH水平均治療前明顯下降，但組間同期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后E2、T、LH/FSH水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)比較

hCG注射日，兩組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前明顯提升，且CC組明顯低于同期hMG組；兩組螺旋動(dòng)脈PI、RI水平均較治療前明顯下降，且CC組明顯高于同期hMG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及螺旋動(dòng)脈PI、RI水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組平均每周期治療時(shí)間、治療周期數(shù)及妊娠結(jié)局比較

CC組平均每周期治療(10.00±0.00)d，明顯少于hMG組的(11.90±1.68)d，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.905，P<0.001)。CC組平均治療(1.55±0.26)個(gè)周期，明顯少于hMG組的(1.96±0.35)個(gè)周期，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.404，P<0.001)。隨訪1年后，CC組脫落4例(6.45%)，hMG組脫落7例(11.29%)；剩余兩組各類妊娠結(jié)局發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.5 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

療程內(nèi)兩組各項(xiàng)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

表5 兩組療程內(nèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%),n=62]

3 討論

導(dǎo)致PCOS患者不孕的直接誘因?yàn)槁雅莅l(fā)育障礙與排卵機(jī)制異常，而根本原因則在于高雄激素血癥干擾卵泡發(fā)育，LH/FSH失衡破壞卵泡生長秩序，因此臨床常先采取內(nèi)分泌紊亂糾正治療，再給予HCG作為卵母細(xì)胞成熟及排卵的外源性刺激。

LE是第三代芳香化酶抑制劑，與同類型非甾體的阿那曲唑、法曲唑類似，均可與亞鐵血紅蛋白中心離子結(jié)合，并競爭結(jié)合于雄烯二酮、睪酮的芳香化酶活性位點(diǎn)[6]，可逆性抑制其生物活性，進(jìn)而降低雌二醇、雌酮合成效率，可反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X-垂體軸，增加FSH釋放量達(dá)到促排卵治療效果，由于不影響其他甾體類激素合成，選擇性與安全性更突出。既往研究[7]發(fā)現(xiàn)，LE與CC治療后排卵率甚為接近，但LE可對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生更積極影響，單胎率與妊娠率均可獲得改善，作為一線治療藥物具有較好的應(yīng)用前景，但部分患者持續(xù)用藥療效并不能達(dá)到預(yù)期，因此聯(lián)合用藥勢在必行，故如何選取聯(lián)合方案已成為目前亟待解決的重要課題。本研究結(jié)果顯示，兩組首個(gè)治療周期后，兩組成熟卵泡數(shù)目、最大卵泡直徑及排卵率差異較小，且hCG注射日兩組血清T、LH/FSH水平均明顯下降，組間變化幅度相當(dāng)，表明LE無論聯(lián)合CC或hMG均可獲得較理想的促卵泡發(fā)育與排卵效果，均能將T、FSH等激素進(jìn)一步調(diào)節(jié)至適宜卵泡生長的水平[8-9]。相關(guān)研究[10-11]證實(shí)，PCOS導(dǎo)致不孕癥的主要原因?yàn)楦咝奂に匮Y阻礙卵泡正常發(fā)育，而LH、FSH分泌平衡機(jī)制受損也將破壞卵泡正常生長環(huán)境，因此通常在促排卵治療前須采取相應(yīng)內(nèi)分泌紊亂的糾正預(yù)處理措施，以確保誘導(dǎo)排卵有效性。

作為典型的抗雌激素制劑，CC通常由1∶1順、反兩種構(gòu)型異構(gòu)物質(zhì)混合為外消旋化的枸櫞酸鹽組成，其中僅順式CC可發(fā)揮生物學(xué)功能，經(jīng)競爭結(jié)合于下丘腦、垂體等部位的雌激素受體，阻斷雌激素在下丘腦-垂體軸產(chǎn)生的負(fù)反饋?zhàn)饔肹12]，進(jìn)而促進(jìn)垂體合成FSH，達(dá)到誘導(dǎo)排卵作用。CC用于促排卵治療已有較長歷史，但近年研究[13]發(fā)現(xiàn)其不僅可導(dǎo)致卵泡黃素化未破裂綜合征，多卵泡排卵率增高，不利于順利妊娠，還將令部分患者產(chǎn)生耐藥性，需采取階梯劑量療法，或聯(lián)合二甲雙胍等藥物開展治療，排卵率與活產(chǎn)率均較理想。本研究中，首個(gè)治療周期后，盡管兩組排卵率差異很小，但CC組單卵泡排卵例數(shù)明顯較高，hCG注射日血清E2水平提升幅度較小，且每周期治療時(shí)間與治療周期數(shù)明顯較hMG組更少，這說明LE聯(lián)合CC方案治療時(shí)間較短，且周期取消情況較少，一方面能對E2分泌量控制效果更佳，不易因過度治療而導(dǎo)致多卵泡同時(shí)發(fā)育，對減少多胎妊娠與妊娠失敗概率有利；另一方面，該方案治療所需費(fèi)用相對較低，更適宜于經(jīng)濟(jì)條件欠佳的患者。有研究[14-15]提出，當(dāng)CC結(jié)合于子宮組織相關(guān)ER時(shí)，可導(dǎo)致宮頸管黏液分泌受阻，并抑制子宮內(nèi)膜生長，對精子穿梭游走至輸卵管過程及胚胎著床過程有較大阻礙作用，故CC誘導(dǎo)排卵效果確切但并未明顯改善PCOS患者妊娠結(jié)局。本研究觀察到兩組包括胚胎種植、臨床妊娠、單胎妊娠等情況在內(nèi)的妊娠結(jié)局并無較大差異，初步猜測可能與聯(lián)合應(yīng)用LE可弱化CC的副作用或研究樣本量較小相關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步論證。

綜上所述，LE聯(lián)合CC或hMG應(yīng)用于PCOS患者誘導(dǎo)排卵時(shí)均能取得突出排卵率，其中LE聯(lián)合CC方案可確保單卵泡排卵，且治療費(fèi)用與時(shí)間較少，而LE聯(lián)合hMG方案對患者子宮內(nèi)膜容受性有明顯改善作用，盡管兩種方案對妊娠結(jié)局并未產(chǎn)生顯著性影響，但臨床應(yīng)用仍應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況判斷優(yōu)化。