陸世海,王允雨,張為國(guó),楊 燦,于偉東

(山東丹紅制藥有限公司,山東 菏澤 274000)

在醫(yī)藥行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的今天，藥品研發(fā)能力在很大程度上決定了企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力和持續(xù)發(fā)展能力，而新藥研發(fā)是一個(gè)艱辛而漫長(zhǎng)的歷程，具有高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、周期長(zhǎng)、競(jìng)爭(zhēng)大與高回報(bào)的特點(diǎn)。在整個(gè)藥品研發(fā)過(guò)程中，由于醫(yī)藥企業(yè)環(huán)境的不確定性、技術(shù)的復(fù)雜性，研發(fā)及項(xiàng)目管理水平的有限性等原因，研發(fā)過(guò)程的各個(gè)階段都可能存在著失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，新藥研發(fā)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)管理就顯得尤為重要。本文以新藥研發(fā)的整個(gè)生命周期為主線，闡述新藥研發(fā)各階段可能遇到的主要風(fēng)險(xiǎn)，以及相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，以期對(duì)藥企科研人員、項(xiàng)目管理人員帶來(lái)一些啟迪與思考。

1 新藥研發(fā)的全生命周期介紹

根據(jù)新藥研發(fā)各階段的不同特點(diǎn)和任務(wù)，可以將其生命周期劃分為六個(gè)階段[1]，(1)藥物的發(fā)現(xiàn)和甄別階段；(2)臨床前研究階段；(3)臨床試驗(yàn)階段；(4)新藥申請(qǐng)階段；(5)生產(chǎn)階段；(6)上市階段。每個(gè)階段都包含著大量的研發(fā)工作，周期長(zhǎng)且內(nèi)容復(fù)雜，需要投入大量的人力、時(shí)間、資金等，任何一個(gè)階段的風(fēng)險(xiǎn)控制不力，都可能加大新藥研發(fā)失敗的概率。

2 研發(fā)各階段的主要風(fēng)險(xiǎn)及控制策略

2.1 藥物的發(fā)現(xiàn)和甄別階段

此階段主要是篩選和確定具有活性的先導(dǎo)化合物，以用作預(yù)臨床試驗(yàn)的藥物。該階段是新藥研發(fā)的初始階段，具有很強(qiáng)的科研探索性質(zhì)，對(duì)科研水平、創(chuàng)新程度、研發(fā)投入等要求都很高，同樣，失敗率也非常高?？茖W(xué)合理的立項(xiàng)決策是決定該階段研發(fā)能否成功的關(guān)鍵因素。因此，該階段的主要風(fēng)險(xiǎn)為決策風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于決策風(fēng)險(xiǎn)的控制，研發(fā)機(jī)構(gòu)需要建立一套科學(xué)的決策體系，一方面，要加強(qiáng)對(duì)市場(chǎng)現(xiàn)狀和前景的調(diào)研和預(yù)測(cè)，項(xiàng)目的可行性研究與論證；另一方面，要充分評(píng)估自身的科研水平、技術(shù)的先進(jìn)性，專(zhuān)利規(guī)避、資金力量等因素，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與回報(bào)，從而在該階段做出正確的決策以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 臨床前研究階段

新藥臨床前研究階段的內(nèi)容包括藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究。其中，藥學(xué)研究又可細(xì)分為原料藥的制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、制劑制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、包材選擇、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容；藥理毒理學(xué)研究又細(xì)分為藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)研究，急性、長(zhǎng)期及特殊毒理學(xué)研究等內(nèi)容。該階段不僅研發(fā)周期長(zhǎng)，而且過(guò)程相對(duì)復(fù)雜。此階段存在的風(fēng)險(xiǎn)主要為技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、管理風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用風(fēng)險(xiǎn)。其中，技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)為最主要的風(fēng)險(xiǎn)，如果研發(fā)品種技術(shù)復(fù)雜、難度大或者是技術(shù)不成熟都會(huì)加大失敗的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，如該階段研究不充分也會(huì)給臨床試驗(yàn)階段帶來(lái)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，擁有一支高水平的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，配備先進(jìn)的儀器、設(shè)備設(shè)施是避免或緩和技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的有力保障。同樣，制藥企業(yè)也可以通過(guò)產(chǎn)學(xué)研合作的方式來(lái)防控技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)建立完善的合作考核評(píng)估體系來(lái)把控管理風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)與專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)的合作有效規(guī)避產(chǎn)品研發(fā)中的各項(xiàng)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，以提升產(chǎn)品的研發(fā)效率與成功率。同時(shí)，為確保獲得高效和高質(zhì)量的服務(wù)，有效防范藥品研發(fā)的投資風(fēng)險(xiǎn)，藥企需建立并完善對(duì)合同研發(fā)組織(CRO)的評(píng)價(jià)、選擇和管理體系[3]，以有效避免管理風(fēng)險(xiǎn)。

費(fèi)用風(fēng)險(xiǎn)方面，需要關(guān)注實(shí)際費(fèi)用與預(yù)期的差異，按照節(jié)點(diǎn)進(jìn)行把控，分析各階段費(fèi)用差異原因，嚴(yán)格控制在研發(fā)機(jī)構(gòu)能承受的范圍內(nèi)。

2.3 臨床試驗(yàn)階段

新藥批準(zhǔn)上市前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期、II期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，此階段藥物直接作用于人體，用于評(píng)價(jià)新藥在人體使用的安全性及有效性，一旦出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，將會(huì)給受試者、申辦者、研發(fā)者帶來(lái)較大損害或損失。因此，需在臨床試驗(yàn)階段做好風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，以減少風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

該階段存在的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型主要是技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)以及管理風(fēng)險(xiǎn)。其中，以技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)為主，比如臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)[4]，包括入選與排除標(biāo)準(zhǔn)制定的風(fēng)險(xiǎn)，有效性與安全性評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)，統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)[5]、研究者和受試者依從性的風(fēng)險(xiǎn)[6]等。其次是環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)，比如醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策、藥品注冊(cè)相關(guān)法律、法規(guī)的變化以及臨床志愿者參加臨床試驗(yàn)出現(xiàn)糾紛后的法律訴訟等；而管理風(fēng)險(xiǎn)則來(lái)源于臨床研究階段所需時(shí)間較長(zhǎng)，費(fèi)用高，如資金和進(jìn)度安排不合理，就會(huì)使試驗(yàn)延緩，延誤整個(gè)研發(fā)進(jìn)程。關(guān)于以上風(fēng)險(xiǎn)的控制，對(duì)于藥企而言，可以采用風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移的方法，通過(guò)與專(zhuān)業(yè)的CRO 合作而將風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行轉(zhuǎn)移。

2.4 新藥申請(qǐng)階段

該階段分為申請(qǐng)臨床研究和生產(chǎn)上市兩個(gè)方面。其中，申請(qǐng)臨床研究需要按照申報(bào)要求整理、提交注冊(cè)申報(bào)資料，包括綜述資料、藥學(xué)資料、藥物毒理資料、臨床資料。待通過(guò)審批拿到藥物臨床試驗(yàn)批件、備案后，方可實(shí)施臨床研究。而當(dāng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)能夠證明藥物的安全性和有效性，公司便可整理、補(bǔ)充臨床研究總結(jié)資料，進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，申請(qǐng)生產(chǎn)上市。新藥申請(qǐng)階段的主要風(fēng)險(xiǎn)為環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)，即藥政、法律法規(guī)的變化帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)具有很大的不可控性，因此，風(fēng)險(xiǎn)管理人員要在研發(fā)初期及研發(fā)過(guò)程中密切關(guān)注國(guó)家藥政法規(guī)或相關(guān)政策的更新和變化，及時(shí)進(jìn)行研發(fā)調(diào)整，以規(guī)避或降低相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 生產(chǎn)階段

新藥研發(fā)周期中的生產(chǎn)階段主要包括中試、投產(chǎn)和檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)，該階段存在的主要風(fēng)險(xiǎn)是生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、管理風(fēng)險(xiǎn)和財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。其中，生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在原材料供應(yīng)不穩(wěn)定、無(wú)法批量生產(chǎn)或價(jià)格壟斷；生產(chǎn)設(shè)備和工藝水平不滿足新技術(shù)要求，生產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng)或生產(chǎn)成本過(guò)高，大規(guī)模生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)，以及檢驗(yàn)手段落后、產(chǎn)品質(zhì)量難以保證等[7]。管理風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在各部門(mén)組織協(xié)調(diào)不力，資源分配不合理，生產(chǎn)不能按照進(jìn)度完工等。財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在新建廠房、購(gòu)置設(shè)備設(shè)施、物料采購(gòu)等成本的不經(jīng)濟(jì)性。對(duì)于該階段風(fēng)險(xiǎn)的控制，需要企業(yè)加強(qiáng)與原材料供應(yīng)商的溝通，確保原料供應(yīng)穩(wěn)定，同時(shí)依據(jù)新工藝對(duì)設(shè)備設(shè)施、檢測(cè)儀器進(jìn)行更新改良等。

2.6 上市及上市后監(jiān)測(cè)階段

該階段存在的主要風(fēng)險(xiǎn)是市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。它主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面[8]：(1)市場(chǎng)接受時(shí)間的不確定性(2)新藥品替代風(fēng)險(xiǎn)(3)藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn) 。

市場(chǎng)接受程度方面，雖然在藥品開(kāi)發(fā)之前已經(jīng)做過(guò)大量的市場(chǎng)分析，但一個(gè)新產(chǎn)品從投入市場(chǎng)到被大眾所接受有一時(shí)滯，時(shí)滯過(guò)長(zhǎng)可能導(dǎo)致研發(fā)資金回籠不力。因此，在新藥投入市場(chǎng)后，企業(yè)需要加大營(yíng)銷(xiāo)力度，對(duì)醫(yī)生、患者、經(jīng)銷(xiāo)商從藥理、毒理、藥效學(xué)以及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行培訓(xùn)，提升藥品的市場(chǎng)接受度。

隨著醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新速度的加快，相同治療領(lǐng)域的藥品會(huì)不斷推陳出新，新產(chǎn)品的替代風(fēng)險(xiǎn)不可避免。因此，企業(yè)應(yīng)當(dāng)聘用或培養(yǎng)一批高素質(zhì)、專(zhuān)業(yè)的營(yíng)銷(xiāo)隊(duì)伍，以拓寬營(yíng)銷(xiāo)渠道。對(duì)于不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)建立不良反應(yīng)管理程序，在藥品投放市場(chǎng)后繼續(xù)進(jìn)行臨床IV期研究，密切關(guān)注藥品的安全有效性。

3 “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念”融入研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理

因每個(gè)研發(fā)企業(yè)的實(shí)際情況不同、品種不同，藥物研發(fā)各階段風(fēng)險(xiǎn)控制的側(cè)重點(diǎn)和控制策略可能會(huì)不一樣，這需要企業(yè)根據(jù)具體情況制定相應(yīng)的控制策略。但值得重視的是，作為研發(fā)企業(yè)應(yīng)該將“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念”融入到藥品研發(fā)各階段的風(fēng)險(xiǎn)管理，該理念是一種基于風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上的科學(xué)、全面的研發(fā)方法，是從藥品研究到實(shí)施工業(yè)化生產(chǎn)的精心設(shè)計(jì)[9]。通過(guò)將成本因素、安全因素、環(huán)保因素以及質(zhì)量控制的風(fēng)險(xiǎn)管理點(diǎn)前移至藥品設(shè)計(jì)及研發(fā)階段，可消除因藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究等設(shè)計(jì)不合理而導(dǎo)致的后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)系統(tǒng)運(yùn)用這一理念，可有效保證產(chǎn)品質(zhì)量，規(guī)避研發(fā)各階段的安全、環(huán)境、市場(chǎng)、政策等風(fēng)險(xiǎn)，以進(jìn)一步提高產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

4 結(jié)論

因研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)貫穿于整個(gè)研發(fā)周期且復(fù)雜多樣，各企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身的實(shí)際情況，在不同的研發(fā)階段采取不同的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，既要有各階段細(xì)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)量化管理，又要有研發(fā)大方向的整體把控，從而有效地控制或規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以提高新藥研發(fā)的成功率及上市競(jìng)爭(zhēng)力。