董秀蘭 許 華 葉竟妍 陳治珍 劉 華 張雪麗

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

支原體肺炎（MPP）是由肺炎支原體（MP）感染引起，臨床表現(xiàn)以刺激性干咳、痙咳為主，部分患兒伴持續(xù)性發(fā)熱、喘息、氣促、咯痰為特征，屬中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”范疇。西醫(yī)治療主要是常規(guī)的抗感染及對(duì)癥治療，但比較容易反復(fù)發(fā)作。穴位貼敷作為中醫(yī)外治特色療法，對(duì)小兒肺炎有良好的作用?！缎悍窝状灾嗅t(yī)診療指南》中指出穴位貼敷可用于小兒肺炎喘嗽中肺部濕性啰音持續(xù)不消者［1］。廣州中醫(yī)藥大學(xué)一附院研制的硝黃細(xì)辛貼在臨床已使用多年，經(jīng)過(guò)臨床檢驗(yàn)，證明對(duì)癥狀緩解有較好的治療作用。因此，本研究主要觀察硝黃細(xì)辛貼治療小兒支原體肺炎（痰熱閉肺證）的臨床療效，觀察其對(duì)肺部免疫炎癥，尤其是對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）近期及遠(yuǎn)期水平的影響。為其臨床使用提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用 《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)，及2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)制定的兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行），支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)2008年制定的小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南，符合肺炎喘嗽的診斷，證候分型為痰熱閉肺證［1］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MP肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；近2個(gè)月無(wú)任何其他感染癥狀且既往未診斷患有免疫性疾??；近2個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用免疫球蛋白、干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑；年齡為2～7歲（含7歲）；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)對(duì)治療方案知情同意，自愿參與本研究，符合醫(yī)學(xué)倫理要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、肝、腎及造血等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾??；精神病患兒；對(duì)外用藥物過(guò)敏或不能配合治療；家長(zhǎng)依從性差或同時(shí)采用其他治療方案。

1.2 臨床資料 選取2016年6月至2017年8月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科收治的支原體肺炎患兒65例，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分配的方案，隨機(jī)分為治療組34例與對(duì)照組31例。兩組患兒年齡、性別、服藥前發(fā)熱時(shí)間、咳嗽天數(shù)、證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患兒臨床資料比較

1.3 治療方法 對(duì)照組給予口服希舒美10 mg/（kg·d）（阿奇霉素干混懸劑，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10960112，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）3個(gè)療程。第1療程希舒美口服5 d，停2 d；第2療程希舒美口服3 d，停4 d；第3療程再予希舒美口服3 d，療程結(jié)束。同時(shí)予安慰劑貼，穴位選擇與用法同硝黃細(xì)辛貼。治療組給予口服希舒美，口服方法及療程同對(duì)照組，同時(shí)予硝黃細(xì)辛貼外敷，選取雙定喘、雙肺俞、膻中、天突等穴位。敷貼時(shí)間：2～4歲，1 h；4～6 歲，1.5～2 h；6 歲以上 2～2.5 h。 外敷從入組開始，直至療程結(jié)束，每日1次，以皮膚潮紅為度。硝黃細(xì)辛貼藥物組成：將大黃、芒硝、細(xì)辛按2∶2∶1的比例由本院藥劑科制劑室研末，醫(yī)護(hù)人員按需將藥末以姜汁調(diào)成膏狀，做成約1 cm×1 cm大小的方塊狀藥餅，置于穴位貼敷片上，用時(shí)貼于所選穴位上。安慰劑貼：由懷山藥、焦糖按1∶1的比例研末，與硝黃細(xì)辛散劑型、劑量相同，并以姜汁調(diào)成膏狀，置于穴位貼敷片上，用時(shí)貼于所選穴位上。兩組均常規(guī)給予對(duì)癥、支持治療，療程17 d。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后支原體肺炎的癥狀及體征變化，包括發(fā)熱、咳嗽、喘息程度、肺部啰音、痰的顏色性狀等；觀察兩組治療后證候積分，住院時(shí)間，發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音持續(xù)時(shí)間、6月內(nèi)發(fā)熱、咳嗽復(fù)發(fā)次數(shù)。觀察兩組臨床療效；療程結(jié)束后1、3、6個(gè)月檢測(cè)兩組患兒細(xì)胞因子IL-10、IL-17、TGF-β1水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》診斷治愈標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。治愈：體溫在1周內(nèi)恢復(fù)正常，咳嗽基本消失，肺部啰音基本消失，X線檢查病灶基本吸收。有效：體溫1周內(nèi)下降，咳嗽，肺部啰音，X線檢查病灶有明顯吸收。無(wú)效：體溫1周后下降，咳嗽、肺部啰音、X線檢查病灶無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療后證候積分及主要癥狀比較 見表3。療程結(jié)束后，與對(duì)照組比較，治療組主要癥狀證候積分明顯下降（P＜0.05）。治療組的住院時(shí)間、咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音等持續(xù)時(shí)間明顯低于治療組（P＜0.05），隨訪6個(gè)月內(nèi)發(fā)熱和咳嗽次數(shù)也明顯較少（P＜0.05），說(shuō)明了在希舒美和對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合硝黃細(xì)辛貼治療痰熱閉肺型小兒喘嗽能夠縮短治療天數(shù)，迅速改善患兒咳嗽癥狀，加快體溫恢復(fù)和肺部啰音消失，并能有效減少發(fā)熱和咳嗽的復(fù)發(fā)次數(shù)。

表3 兩組治療后主要癥狀及證候積分比較（±s）

表3 兩組治療后主要癥狀及證候積分比較（±s）

組 別 n 證候積分（分） 積分減少（%） 住院時(shí)間（d） 咳嗽時(shí)間（d） 發(fā)熱時(shí)間（h） 肺部啰音持續(xù)時(shí)間（d） 發(fā)熱復(fù)發(fā)次數(shù)（n） 咳嗽復(fù)發(fā)次數(shù)（n）治療組 34 1.76±1.42△ 94.34±4.96△ 6.35±1.50△ 5.21±1.45△ 26.76±18.69△ 4.94±1.50△ 0.88±0.88△ 1.82±1.38△對(duì)照組 31 3.68±2.56 86.60±11.51 8.84±2.16 7.87±2.16 57.61±30.88 7.65±2.21 2.10±1.11 4.16±1.71

2.3 兩組炎癥因子水平比較 見表4。療程結(jié)束后1、3和 6個(gè)月檢測(cè) IL-10、IL-17、TGF-β1水平，檢測(cè)因子的時(shí)間主效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.001），說(shuō)明隨著時(shí)間的推移，檢測(cè)因子的數(shù)值具有均出現(xiàn)不同程度的下降；檢測(cè)因子的時(shí)間及處理交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.001）。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 通過(guò)觀察兩組患兒在研究期間使用藥物敷貼情況，發(fā)現(xiàn)無(wú)藥物過(guò)敏及其他不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)患兒有健康損害。

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-10、IL-17和TGF-β1水平比較（pg/mL，±s）

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-10、IL-17和TGF-β1水平比較（pg/mL，±s）

與本組治療1個(gè)月比較，*P＜0.01，**P＜0.001；與本組治療3個(gè)月比較，#P＜0.01，##P＜0.001；與對(duì)照組同時(shí)期比較，△P＜0.001

組 別 時(shí) 間 TGF-β1治療組 1個(gè)月 9 926.4±3 704.5△（n＝34） 3 個(gè)月 10 282.1±3 463.4△6 個(gè)月 4 339.8±1 205.4##△33.88±32.71 22.03±16.55（n＝31） 3 個(gè)月 21.45±34.37*14.52±10.96*13 153.7±4 435.7 6 個(gè)月 6.48±4.25# 6.45±3.85# 5 970.6±1 370.5#IL-10 IL-17 49.25±43.86△ 19.31±9.67△10.66±7.27**△ 7.21±2.23**△3.74±1.60#△ 3.41±0.97#△對(duì)照組 1個(gè)月 9 931.1±3 857.3

3 討 論

MP感染引起的小兒肺炎，以“熱”“咳”“喘”“煽”為特征，屬于中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”的范疇。肺炎支原體肺炎已成為我國(guó)5歲以下兒童死亡的第一病因［3］。目前西醫(yī)主要采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、激素類等藥物為主，以控制炎癥，改善通氣，預(yù)防并發(fā)癥，雖療效尚可，但存在耐藥性高、容易反復(fù)發(fā)作等缺點(diǎn)［4-5］。現(xiàn)代西醫(yī)病理研究認(rèn)為感染后免疫炎癥因子紊亂，促炎性細(xì)胞因子及抗炎性細(xì)胞因子的平衡失調(diào)導(dǎo)致發(fā)病［6］。IL-10和TGF-β1是Treg細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有廣泛的抑制劇烈免疫反應(yīng)，抑制促炎細(xì)胞因子大量釋放的作用［7-8］。 有研究發(fā)現(xiàn) MP感染后模型小鼠，TGF-β1在調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)和氣道中膠原蛋白的沉積起著關(guān)鍵作用，MP 感染可能會(huì)導(dǎo)致氣道纖維化［9］，TGF-β1 可能為氣道纖維化的重要指標(biāo)。IL-17在機(jī)體對(duì)抗特殊病原菌的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)，IL-17也具有促炎癥因子的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17參與MP感染小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)，引起延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)，及加重免疫損傷的后果［10］。筆者前期研究也發(fā)現(xiàn)支原體肺炎患兒細(xì)胞因子IL-10、IL-17和TGF-β1水平提高，而導(dǎo)致Treg/Th17平衡失調(diào)，引起機(jī)體細(xì)胞免疫紊亂而出現(xiàn)肺部免疫炎癥反應(yīng)［11］。 因此，IL-10、IL-17 和 TGF-β1 在小兒支原體肺炎的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后等方面具有重要重用。

MP感染后導(dǎo)致的MPP（痰熱閉肺證）痰、瘀、熱互結(jié)，肺氣郁閉，而出現(xiàn)的發(fā)熱、喘息、氣促，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所描述的MP感染后導(dǎo)致全身及局部黏膜免疫炎癥反應(yīng)，肺上皮細(xì)胞膠原纖維蛋白沉積，導(dǎo)致氣道纖維化，氣道高反應(yīng)性，而易出現(xiàn)發(fā)熱、喘息、氣促不謀而合。研究發(fā)現(xiàn)MPP與MP感染后促炎性細(xì)胞因子及抗炎性細(xì)胞因子的失衡而導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)［12］。

本研究采用硝黃細(xì)辛貼外敷穴位治療小兒MPP（痰熱閉肺證），結(jié)果表明了其綜合療效顯著，能夠有效地改善癥狀，縮短療程，降低炎性細(xì)胞因子水平，減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)等。 修禪［13］和鄭麗新等［14］研究也表明大黃和芒硝外敷治療小兒肺炎具有較好的臨床療效。大黃味苦性寒，具有清熱解毒、活血祛瘀的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明大黃含蒽醌類衍生物，其具有改善微循環(huán)，降低毛細(xì)血管通透性，減少滲出及組織水腫的作用［15］?！侗静輦渌帯吩弧懊⑾跷缎?、咸、苦，性寒，辛能潤(rùn)燥，咸能軟堅(jiān)，苦能下泄，大寒能除熱，能蕩滌三焦、推陳致新”，具有清熱通經(jīng)，通便化瘀之功效。應(yīng)幫智等研究表明芒硝外敷具有通過(guò)刺激血管網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的增生，而起到增強(qiáng)機(jī)體抗炎作用的功效［16］。細(xì)辛辛溫，入肺，胃、大腸三經(jīng)，善開結(jié)氣，宣泄郁滯，外行孔竅而直透肌膚，可將痰瘀之邪透達(dá)出表?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)［17］細(xì)辛成分中起關(guān)鍵作用的為細(xì)辛揮發(fā)油，其可使腎上腺皮質(zhì)功能增強(qiáng)，可顯著控制毛細(xì)血管通透性的增加、炎性介質(zhì)釋放、炎癥的滲出及結(jié)締組織的增生等，這與細(xì)辛通絡(luò)活血、溫肺散飲的作用吻合，提示細(xì)辛可能在抑制免疫炎癥的滲出及抗纖維化方面發(fā)揮著重要作用。大黃、芒硝、細(xì)辛合用可以起到清熱化痰、活血散瘀的作用。肺與大腸相表里，大黃、芒硝通過(guò)入皮后發(fā)揮其通腑瀉熱降肺的作用，而促進(jìn)肺部炎癥的吸收。小兒肌膚腠理較薄，生姜汁具有辛溫解表、溫肺化飲的作用，更有利于大黃、芒硝、細(xì)辛透過(guò)皮膚孔竅入肺絡(luò)而發(fā)揮作用，而起到改善肺循環(huán)，促進(jìn)肺組織中的炎性分泌物的吸收。

硝黃細(xì)辛貼能顯著提高肺炎喘嗽 （痰熱閉肺證）患兒的臨床療效，縮短發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等主要癥狀的治療時(shí)間，降低IL-10、IL-17和TGF-β1水平，減少?gòu)?fù)發(fā)率，在近期及遠(yuǎn)期療效上均具有明顯優(yōu)勢(shì)。