張龔敏 曾姝穎 李風梅 賴錦壩 蔡丹丹

1 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

2 廣州合成材料研究院有限公司 （廣東 廣州 510000）

內容提要： 根據《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及《中華人民共和國藥典》（2015年版）等，基于現行有效的國家標準、行業(yè)標準的要求，結合產品上市前準入要求對醫(yī)用激光光纖安全有效性研究進行探討。

醫(yī)用激光光纖與激光治療儀配套應用，傳輸激光器產生的能量，用于激光手術治療，通常由光纖、激光器連接接口和手持部組成。根據《醫(yī)療器械分類目錄》國家總局關于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告（2017年第104號)，屬有源手術器械激光手術設備及附件（分類編碼：01-02-02），本文所述醫(yī)用激光光纖不包含進入眼內進行治療的三類醫(yī)療器械眼科用激光光纖。

圖1. 醫(yī)用激光光纖結構圖示

1.醫(yī)用激光光纖概述

該類產品進口器械優(yōu)勢較為明顯，國內生產企業(yè)主要集中在北京、上海、天津、廣東等經濟較為發(fā)達區(qū)域，已獲準注冊上市的企業(yè)約二十余家。光纖傳輸體的中心部分為纖芯，一般為具有均勻折射率n1的高純度石英，外包裹層折射率為n2，折射率n1大于n2，形成一種全內反射的結構，憑借其柔軟、細小輕便等特性進入人體深部并定位，將激光傳達至病變位置（見圖1）。激光具有發(fā)散角不大、能量高、單色性好等特點，因此當激光照射到生物組織后，除產生與普通光類似的生物效應外，還有電磁效應、色素選擇性、空間選擇性以及時間選擇性，通過對光能的利用進行治療達到醫(yī)療目的。

2.產品安全有效性

2.1 產品性能要求

該產品需符合YY/T0758-2009治療用激光光纖通用要求，如果光纖為設備的一部分（不能從設備移開），則在符合YY/T0758-2009基礎上符合其他相關國家標準（如GB9706.1的要求）。主要技術性能要求一般應包括以下內容：產品信息如總長度、纖芯直徑、光纖適用的波長等；尺寸要求；光學性能要求（如光纖傳輸效率）；機械性能（如抗拉強度、光纖彎曲抗疲勞性）；外觀要求（光纖表面應光滑，無鋒棱、毛刺和裂痕。各部件連接緊湊，不易剝落）；采用環(huán)氧乙烷滅菌的無菌產品還應考慮環(huán)氧乙烷殘留量（并建議考慮2-氯乙醇殘留)及無菌要求，無菌檢測建議明確按照已經實施的2015年版《中國藥典》[1]實施，相關人員資質、儀器、檢測環(huán)境要求、培養(yǎng)基選擇等都應按照新版藥典要求實施，不建議在注冊申報時技術要求繼續(xù)明確按照GB/T 14233.2-2005檢驗；安全性能要求可具體參考（GB9706.1，GB9706.20.GB7247.1、GB 7247.13、YY 0505等)的要求。

2.2 生物相容性評價

生物相容性評價應緊緊圍繞醫(yī)療器械的評價流程圖，要求有緊密的計劃，同時強調試驗并非唯一結果，只代表評價醫(yī)療器械材料安全性的一部分，需要綜合判定。生物相容性研究應一直伴隨研發(fā)器械和上市后過程（如上市后是否有不良事件，同類產品是否有不良事件等，再對自身產品進行優(yōu)化和改進）。對于該類產品的使用特點并考慮到動物福利，如有證據證明可以免于進行生物學試驗，參考《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）通過化學性能表征等形式提供證明材料也可以接受，或盡量采用體外測試代替體內測試，避免重復、無益實驗。根據醫(yī)用激光光纖與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間等一般需評價以下項目：細胞毒性、致敏性、刺激性或皮內反應[2]。如進行試驗建議按照GB/T16886.12《醫(yī)療器械生物學評價 第12部分：樣品制備與參照材料》[3]的規(guī)定選擇試驗液制備方法，確定浸提介質、比例、溫度和時間或依據常用操作并在論證的基礎上提供一個標準化的方法。

2.3 滅菌消毒研究

該類產品一般有兩種供應形式，一是一次性無菌提供，二是可重復有限次使用。對于第二種情況需考慮模擬現場試驗的消毒效果判定標準、消毒液或滅菌液作用時間、染菌方式、采樣方式等與《消毒技術規(guī)范》《醫(yī)療機構消毒技術規(guī)范》（WS/T367-2012）一致并可參考《內鏡清洗消毒技術操作規(guī)范（2004年版）》，注意與說明書推薦的滅菌消毒方法相適應。另外，筆者想在此說明的是，部分行內人員認為《消毒技術規(guī)范》（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]282號）已被《醫(yī)療機構消毒技術規(guī)范》（WS/T367-2012）（衛(wèi)通[2012]6號）替代，但截止本文成稿在標準《醫(yī)療機構消毒技術規(guī)范》中或在其他標準信息平臺均未查詢到該替代情況的相關描述，這兩個標準應均為現行有效?！断炯夹g規(guī)范》適用于境內一切需要消毒的場所（包含醫(yī)療衛(wèi)生機構），而后者主要適用于各級各類醫(yī)療機構的清洗、清潔、消毒與滅菌。

2.4 使用說明書

醫(yī)療器械說明書應符合相關的法規(guī)、部門規(guī)章、規(guī)范性文件、國家標準、行業(yè)標準及相關產品標準的要求。醫(yī)用激光光纖說明書的制定一般具體參考以下文件：《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》、YY/T0758-2009治療用激光光纖通用要求對說明書及標識、運輸、貯存的要求、相關激光產品注冊技術審查指導原則對說明書的要求（現無針對該產品的相關指導原則，可參照半導體激光治療機（第二類）注冊技術審查指導原則2017年修訂版）、臨床評價對比產品說明書等。另外需考慮所用標記和提供信息的符號是否符合現行通用要求YY/T 0466.1-2016要求。注冊過程中，部分企業(yè)自定義儲存條件，但未進行相關驗證，如儲存條件定義溫度10～50°C，濕度≤90%，但未提供相關驗證資料或在有效期驗證過程中未考慮此儲存條件的上限值。另外，非一次性使用的該類產品受消毒滅菌操作次數影響，因此有效期驗證中需考慮產品的消毒次數驗證并在說明書中予以明確。說明書宣稱的性能指標需與產品技術要求一致并標明是否一次性使用。產品適用范圍應根據臨床評價結果確定，應體現臨床適應癥和治療效果。禁忌癥至少包含對光過敏者，其他慎用癥應提示患者咨詢醫(yī)生后使用，如皮膚知覺障礙者、孕婦以及嬰幼兒等。注意事項應明確維護保養(yǎng)頻次及經驗證的方法和使用完畢后光纖的處置方法。產品包裝、標志、運輸及貯存可參考YY/T0313要求。

3.討論

常見的由設備接頭、光纖管、患者端及塑料盤管組成的醫(yī)用激光光纖已納入《免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄》，說明行業(yè)對該產品的認知已基本完善，其安全有效性已得到行業(yè)內的認可，企業(yè)在上市過程中的注冊成本也會得到一定程度的縮減。但現尚無該產品的統(tǒng)一技術審評規(guī)范（如注冊技術審查指導原則），本文旨在為注冊申請人醫(yī)用激光光纖產品的注冊提供參考，同時也為技術審評同行們提供一些思路，以期拋磚引玉，推動制修定代表性產品的指導原則，彌補部分醫(yī)療器械產品無指導原則的空白，持續(xù)提高指導原則數量、專業(yè)方向上與產品申報數量的匹配度，為進一步優(yōu)化醫(yī)療器械注冊，提高審評審批效率添磚加瓦。