郭穎 何花貞 孫征

(勝利石油管理局有限公司勝利醫(yī)院 1結(jié)核科，山東 東營 257055；2檢驗(yàn)科)

肺結(jié)核占全部結(jié)核病的80%～90%〔1～3〕，雖然治療時(shí)間較長(zhǎng)，但超過95%的病例可以治愈，復(fù)發(fā)率僅為2%左右〔4,5〕。肺部真菌感染是在機(jī)體免疫功能受損時(shí)引起的〔6〕。近年來，廣泛使用的廣譜強(qiáng)效抗生素和糖皮質(zhì)激素(GCs)、多種疾病如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、糖尿病(DM)、慢性腎病(CKD)、惡性腫瘤和侵入性操作，包括氣管切開術(shù)、機(jī)械通氣、靜脈穿刺、中心靜脈導(dǎo)管(CVC)和支氣管鏡檢查等均導(dǎo)致機(jī)會(huì)性病原體感染的發(fā)病率逐年增加〔7〕。因此，肺部真菌感染已成為肺結(jié)核患者的常見并發(fā)癥。肺部真菌感染在影像學(xué)檢查中呈多形性，沒有明顯的特異性癥狀和體征，容易漏診或誤診。本研究旨在探討肺部真菌感染的臨床特征和危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 2014年1月至2017年1月在勝利石油管理局勝利醫(yī)院接受治療的肺結(jié)核患者1 060例， 其中單純肺結(jié)核患者924例，男533例，女391例，年齡16～96〔平均(53.67±13.42)〕歲；136例肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染患者，經(jīng)連續(xù)3次痰液和(或)支氣管肺泡灌洗液(BALF)涂片和真菌菌株分離出細(xì)菌培養(yǎng)物，診斷為真菌菌絲，其中男113例，女23例，年齡17～86〔平均(59.38±11.29)〕歲。

1.2診斷 肺結(jié)核診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)2001年肺結(jié)核診治指南〔8〕。肺部真菌感染的診斷基于以下病理學(xué)和微生物學(xué)證據(jù)：(1)陽性肺組織病理學(xué)或陽性血培養(yǎng)可確診；(2)從3次連續(xù)的痰和(或)BALF涂片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲，并同時(shí)得到以下結(jié)果： ①支持肺結(jié)核診斷的肺結(jié)核和(或)實(shí)驗(yàn)室檢查的癥狀和體征，包括純化蛋白衍生物(PPD)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、結(jié)核抗體(TBAB)、痰抗酸染色和痰培養(yǎng);②胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新的滲出性病變爆發(fā)或相對(duì)特殊的特征，包括圓形陰影邊緣，半透明的暈圈或半月形半透明區(qū)域，周圍肺野有單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，常伴有空洞形成； ③存在導(dǎo)致真菌感染的誘因，包括長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、免疫抑制劑、GCs。

1.3數(shù)據(jù)采集 收集患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、住院天數(shù)、診斷等。收集臨床資料，包括肺部疾病診斷、病程、并發(fā)癥及相關(guān)治療。實(shí)驗(yàn)室檢查和X線檢查的結(jié)果，包括PPD、ESR、痰液/血清/胸腔積液結(jié)核抗體、痰抗酸染色、痰涂片、血/痰培養(yǎng)、肝功能和胸部X線和胸部CT結(jié)果。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行F檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1肺部真菌感染患者真菌類型分布 136例肺結(jié)核并發(fā)真菌感染病例中，分離并培養(yǎng)了173株真菌。其中白色念珠菌最常見〔104例(76.5%)〕，其次是光滑念珠菌〔14例(10.3%)〕、熱帶假絲酵母菌〔10例(8.8%)〕、克魯氏假絲酵母菌〔4例(2.9%)〕、法莫他假絲酵母菌〔1例(0.4%)〕、副酵母菌〔1例(0.4%)〕、黃曲霉〔1例(0.4%)〕、新型隱球菌〔1例(0.4%)〕。

2.2非肺部真菌感染與肺部真菌感染患者癥狀和體征比較 與無肺部真菌感染患者相比，除了盜汗和胸痛外，肺結(jié)核合并肺部真菌感染患者的所有癥狀發(fā)生率增加，僅咯血、咯痰和呼吸困難差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，濕啰音患者比例明顯高于無肺部真菌感染患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3兩組實(shí)驗(yàn)室檢查和胸部X線比較 肺部真菌感染患者抗酸染色陽性率〔45例(33.1%)〕，明顯低于無肺部真菌感染患者〔516例(55.8%)，χ2=14.45,P<0.01〕。 與無肺部真菌感染患者肺部病變范圍〔<1個(gè)肺葉424例(45.9%)，1～2個(gè)肺葉326例(35.3%)，≥3個(gè)肺葉174例(18.8%)〕相比，肺部真菌感染患者具有多部位病變(≥3個(gè)肺葉)的患者比例〔60例(44.1%)〕更高(P<0.05)，<1個(gè)肺葉〔32例(23.5%)〕比例更低(P<0.05)；1～2個(gè)肺葉〔44例(32.4%)〕比例無顯著差異(P>0.05)。

2.4肺部真菌感染危險(xiǎn)因素分析 單因素分析顯示，年齡、病程、再次治療、長(zhǎng)期廣譜強(qiáng)效抗生素和GCs應(yīng)用、繼發(fā)性肺結(jié)核與肺部真菌感染顯著相關(guān)(均P<0.05)。 見表2。多變量Logistic分析顯示病程、廣譜抗生素和GCs長(zhǎng)期應(yīng)用是肺部真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表3。

表1 兩組癥狀和體征比較〔n(%)〕

表2 肺部真菌感染危險(xiǎn)因素單因素分析(n)

續(xù)表2 肺部真菌感染危險(xiǎn)因素單因素分析(n)

表3 肺真菌感染危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

近年來，隨著AIDS、DM、CKD、惡性腫瘤等各種免疫缺陷病的發(fā)病率增加及各種侵入性操作的廣泛應(yīng)用，真菌感染的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)〔9,10〕。真菌分為自身致病的致病病原體和僅在特定條件下致病的機(jī)會(huì)病原體。肺部真菌感染是由機(jī)會(huì)性病原體引起的。肺結(jié)核患者的肺部真菌感染主要由念珠菌引起，其中白色念珠菌占所有真菌感染的80%～90%〔11〕。近年來，隨著抗白色念珠菌藥物使用量的增加，白色念珠菌感染率與之前相比明顯降低。然而，非白色念珠菌感染，包括光滑念珠菌和熱帶假絲酵母大量增加〔12〕。白色念珠菌不僅是人體正常的菌群之一，而且還寄生在人體皮膚、口腔、上呼吸道黏膜、胃腸道。當(dāng)人體的免疫功能受損時(shí)，很容易引起念珠菌病。由于病程長(zhǎng)，治療時(shí)間長(zhǎng)，肺結(jié)核患者的呼吸防御能力下降，為機(jī)會(huì)性病原體的繁殖和生長(zhǎng)提供了有利條件〔13〕。

肺結(jié)核合并真菌感染的臨床表現(xiàn)不具有特異性。本研究結(jié)果與Zhang〔14〕的研究結(jié)果一致。 導(dǎo)致咯血發(fā)生率增加主要是由于肺結(jié)核合并真菌感染后肺內(nèi)病變范圍廣泛，并伴有多肺段(葉)。 由于真菌毒素和蛋白酶溶解和侵蝕血管壁發(fā)生咯血。 但是，以上所有癥狀和體征都不具有特征性〔15〕，包括支氣管擴(kuò)張癥和肺癌在內(nèi)的各種肺部疾病也可引起這些癥狀和體征。肺結(jié)核合并真菌感染患者痰涂片抗酸染色陽性率降低。主要是由于霉菌毒素抑制結(jié)核分枝桿菌，導(dǎo)致形態(tài)學(xué)改變和抗酸活性降低，增加了抗酸染色的陰性率〔16〕。與沒有真菌感染的患者相比，肺部真菌感染患者的病變范圍更廣。

長(zhǎng)期使用強(qiáng)效廣譜抗生素和GC是肺部真菌感染的常見原因之一〔17〕。人體內(nèi)存在多種正常菌群，保持動(dòng)態(tài)平衡。但是，一旦平衡被打破，它們可能會(huì)導(dǎo)致包括真菌感染在內(nèi)的多種疾病。在臨床實(shí)踐中，在結(jié)核病患者的治療中，不僅使用抗結(jié)核藥物而且會(huì)使用抗生素，因?yàn)榉谓Y(jié)核患者常伴有其他細(xì)菌感染。長(zhǎng)期反復(fù)使用廣譜抗生素會(huì)導(dǎo)致正常菌群失衡，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性病原體(包括真菌)的生長(zhǎng)。此外，廣譜抗生素長(zhǎng)期反復(fù)使用會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，減少腸道維生素B合成和蛋白質(zhì)代謝〔18〕。因此，組織修復(fù)的能力降低，為真菌黏附和穿透組織提供了有利條件。此外，包括第三代頭孢菌素、氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)的一些抗生素可導(dǎo)致宿主粒細(xì)胞的吞噬功能下降，導(dǎo)致真菌感染〔19〕。GC在免疫過程中抑制炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體的產(chǎn)生。因此，導(dǎo)致患者的正常免疫功能受損〔20〕。

綜上，肺部真菌感染患者的癥狀、體征和檢查結(jié)果不具有特征性，容易造成漏診或誤診。如果抗結(jié)核治療后病情無顯著改善，患者具有肺結(jié)核持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和(或)長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜強(qiáng)效抗生素和(或)GCs等危險(xiǎn)因素，則應(yīng)考慮肺部真菌感染。