陳瑾瑾，劉培延，張倩，朱建成

心房顫動是一種臨床常見的持續(xù)性快速心律失常，以快速、無序心房電活動為特征。心房顫動持續(xù)48 h以上即可形成左心房附壁血栓，增加血栓栓塞的危險，是缺血性腦卒中的獨立危險因素[1]。因此，預防血栓栓塞的形成，是心房顫動治療的重要策略之一。國內外指南[2-3]均建議對于具備抗凝指征(CHA2DS2-VASc評分≥2分)的非瓣膜性房顫(NVAF)病人應規(guī)范化抗凝治療。為了解南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院NVAF住院病人抗凝藥物的應用率與指南推薦的一致性，本文回顧性分析了2017年1—5月間南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院NVAF的住院病例資料，總結分析病人的臨床特征、抗凝治療情況并分析影響抗凝治療的相關因素，以期為臨床合理使用抗凝藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2017年1—5月期間南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院NVAF病人住院病例資料200份。納入標準：(1)心電圖或動態(tài)心電圖檢查證實為心房顫動；(2)NVAF病人(無風濕性二尖瓣狹窄、生物瓣或機械瓣、二尖瓣修復的情況下發(fā)生的房顫)；(3)不存在抗凝禁忌證；(4)至少合并1個血栓高危因素。排除標準：(1)病例資料不完整，包括超聲心動圖、心電圖、心功能、腎功能、肝功能等；(2)瓣膜性房顫病人；(3)死亡病例或自動出院病例。收集病人以下基本信息：病案號、年齡、性別、體質量、身高、既往病史(心腦血管疾病和出血病史)、既往用藥史、臨床診斷、房顫類型、心臟彩超結果、心電圖或動態(tài)心電圖、口服抗栓藥物治療方案(華法林、新型口服抗凝藥物、抗血小板藥物)以及未給予抗凝的原因(如適用)等臨床資料。

1.2血栓栓塞危險評估應用心房顫動指南[2-3]推薦的CHA2DS2-VASc評分體系對病人的血栓栓塞風險進行評估。CHA2DS2-VASc評分包含的危險因素有：慢性心力衰竭或左心室射血分數<40%(1分)、高血壓(1 分)、年齡≥75 歲(2分)、糖尿病(1分)、既往血栓栓塞病史(2分)、血管疾病(急性冠狀動脈綜合征、外周血管疾病)(1分)、年齡范圍為65～74歲(1分)、女性(1分)。對入選的房顫病人根據具體情況進行評分，并根據指南建議評判抗凝治療方案是否合理：卒中高危病人(CHA2DS2-VASc評分≥2分)建議口服抗凝藥物；卒中中危病人(CHA2DS2-VASc評分=1分)可選擇口服抗凝藥或阿司匹林或不進行抗栓治療。

1.3出血風險評估應用指南[2-3]推薦的房顫抗凝治療出血評分系統(tǒng)(HAS-BLED)評分標準預測入選病人的出血風險：高血壓(收縮壓>160 mmHg，1分)、肝功能異常(1分)、腎功能異常(1分)、腦卒中(1分)、出血(1分)、國際標準化比值(INR)易波動(1分)、老年(年齡>65歲，1分)、藥物(1分)、嗜酒(1分)。HAS-BLED評分≥3分提示病人出血風險高；HAS-BLED評分<3分提示病人出血風險低。

2 結果

2.1一般資料的比較所有入選病人的年齡為(70.17±10.60)歲，年齡范圍為33～88歲，其中年齡≥75歲的病人75例(37.5%)，年齡65～<75歲的病人70例(35.0%)； 男性126例(63.0%)，女性74例(37.0%)；充血性心力衰竭或左室功能不全者163例(81.5%)；高血壓者154例(77.0%)；血管疾病(心肌梗死病史，外周動脈疾病，主動脈斑塊)者143例(71.5%)；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者126例(63.0%)；既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)者58例(29.0%)；糖尿病者49例(24.5%)；急性冠狀動脈綜合征者53例(26.5%)；左心室射血分數(EF)≤40%者31例(15.5%)；經皮冠狀動脈介入治療(PCI)支架植入術后病人28例(14.0%)。根據房顫發(fā)作的持續(xù)時間和特點[4]對病人房顫的類型進行分類統(tǒng)計：初發(fā)心房顫動15例(7.5%)，持續(xù)性心房顫動79例(39.5%)，永久性心房顫動35例(17.5%)，陣發(fā)性心房顫動71例(35.5%)。

2.2血栓栓塞危險評分與抗凝治療本研究納入病人的CHA2DS2-VASc評分平均(4.55±2.01)分，最高分為9分，最低分為1分。CHA2DS2-VASc評分=5分者最多，達37例(18.5%)；9分者最少，有5例(2.5%)。各分值的病人接受抗凝治療的比例都處于較低的水平，隨血栓危險評分的增加呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，評分為4分者接受抗凝治療的比例最高(41.2%)，評分為9分者均未接受抗凝治療。接受單純抗血小板治療的病人比例在各分值均達到55.0%以上，其中評分為9分時，高達100.0%。病人抗凝、單純抗血小板以及未抗栓治療的具體分布情況見表1。

表1 納入的NVAF病人CHA2DS2-VASc評分抗栓治療情況匯總/例(%)

CHA2DS2-VASc評分≥2分的病人(卒中高危組)共有189例(94.5%)，其中接受抗凝治療僅有69例(36.5%)，接受單純抗血小板治療的病人有114例(60.3%)，未接受任何抗栓治療的病人有6例(3.2%)。

CHA2DS2-VASc評分為1分者(卒中中危組)11例，其中接受抗凝治療的有3例(27.3%)，接受單純抗血小板治療的有7例(63.6%)，有1例(9.1%)未接受任何抗栓治療，結果見圖1。與卒中中危組相比，卒中高危組病人抗凝率更高，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.305，P=0.521)。

注：卒中中危組為CHA2DS2-VASc評分為1分者；卒中高危組為CHA2DS2-VASC 評分≥2分者圖1 非瓣膜性心房顫動200例血栓栓塞危險評分與膜卒中風險分層抗栓方案分布圖

在接受口服抗凝治療的72例病人中，服用華法林和新型口服抗凝藥的病人分別為34例(47.2%)和38例(52.8%)。選擇使用新型口服抗凝藥的比例隨血栓危險評分的增加大致呈增加趨勢，見圖2。

圖2 非瓣膜性心房顫動200例不同CHA2DS2-VASc評分的抗凝方案分布圖

CHA2DS2-VASc評分≥2分接受抗凝治療的病人69例，服用華法林和新型口服抗凝藥者分別為32例(46.4%)和37例(53.6%)；接受抗凝治療且CHA2DS2-VASc評分=1分的病人3例，服用華法林和新型口服抗凝藥者分別為2例(66.7%)和1例(33.3%)。

卒中高危組使用新型口服抗凝藥的比例高于卒中中危組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.010，P=0.922)。

2.3出血風險分層與抗凝治療納入研究的非瓣膜房顫病人的HAS-BLED評分平均為(2.04±1.26)分，評分范圍為0～5分。隨著出血風險評分的升高，病人選擇抗凝治療的比例降低，而選擇單純抗血小板比例升高；評分為9時，病人接受抗凝治療率為0%，接受抗血小板治療率為100%。(1)高出血風險組(HAS-BLED評分≥3分)69例(34.5%)，其中：抗凝治療率為20.3%(14例)，單純抗血小板治療率75.4%(52例)，未抗栓治療率4.3%(3例)；(2)低出血風險組(HAS-BLED評分<3分)131例(62.5%)，其中抗凝治療率為44.3%(58例)，單純抗血小板治療率52.7%(69例)，未抗栓治療率3.1%(4例)。高出血風險組的抗凝治療率低于低出血風險組，且兩組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.350，P=0.003)，見表2。

表2 納入的NVAF病人HAS-BLED評分與抗栓治療情況比較/例(%)

在接受抗凝治療的72例病人中，選擇使用新型口服抗凝藥的比例隨出血風險評分的升高大致呈增加的趨勢。在抗凝藥物的選擇方面：(1)高出血風險(HAS-BLED評分≥3分)并接受抗凝的病人共14例，應用華法林和NOAC抗凝治療者分別為3例(28.6%)和11例(71.4%)；(2)低出血風險(HAS-BLED評分<3分)并接受抗凝的病人共58例，應用華法林和NOAC抗凝治療者分別為31例(51.7%)和27例(44.8%)；(3)HAS-BLED評分=0分時，選擇傳統(tǒng)抗凝藥華法林的比例最高有7例(63.6%)；(4)HAS-BLED評分=3分時，選擇新型口服抗凝藥的比例最高有9例(81.8%)。與出血風險低的病人相比，出血風險高的病人更傾向于選擇新型口服抗凝藥物，且差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.639，P=0.031)。

圖3 非瓣膜性心房顫動200例不同HAS-BLED評分的抗凝方案分布圖

2.4影響抗栓治療方案的主要因素分析(1) 單因素分析：綜合參考房顫卒中和出血的危險因素[2]以及已發(fā)表的相關文獻[5-7]，對可能造成病人最終應用抗凝或抗血小板藥物治療方案的原因，包括心力衰竭、高血壓、年齡范圍65～74歲、年齡≥75歲、糖尿病、卒中病史、血管疾病、性別、出血史、INR控制水平、飲酒史、合并藥物、急性冠脈綜合征、冠狀動脈介入術(PCI)術后、房顫消融術后、肝腎功能、醫(yī)生的治療決策以及病人選擇進行單因素分析，結果見表3。

表3 抗栓治療方案影響因素的單因素分析結果/例

結果顯示合并血管疾病、合并藥物、PCI術后、房顫消融術后以及病人因素的差異有統(tǒng)計學意義，可能會對病人抗栓治療方案產生影響。

(2)多因素分析：對可能影響病人抗栓治療方案(抗凝組和抗血小板組)的因素進行二分類logistic回歸分析。以合并血管疾病，合并藥物，PCI術后，房顫消融術后以及病人因素作為自變量，抗凝治療和抗血小板治療的應用為因變量，進行回歸分析。分析結果顯示：房顫合并消融術后和房顫合并血管疾病的病人更傾向于選擇抗凝藥物治療方案；PCI術后、同時服用藥物(抗血小板，非甾體抗炎藥物)房顫病人以及病人自身意愿更傾向于抗血小板治療方案；合并PCI術后和病人因素在對抗栓治療方案的影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 抗栓治療方案影響因素的二分類logistic回歸分析結果

3 討論

心房顫動是栓塞性腦卒中發(fā)生的主要危險因素之一，AF病人發(fā)生缺血性卒中概率是非心房顫動病人的5倍[8]?？诜鼓幬锸悄壳皣鴥韧庵改蟍2-3]推薦的房顫卒中預防的首選治療，推薦使用的口服抗凝藥物(OAC)主要有維生素K拮抗劑和新型口服抗凝藥物(NOAC)。

在全球房顫抗凝藥物登記研究(GARFIELD研究)中，NVAF病人中國亞組的口服抗凝治療率為28.7%[7]，本次研究調查結果顯示具有抗凝指征的NVAF住院病人的抗凝治療率為36.0%，較以往研究統(tǒng)計結果有所改善；CHA2DS2-VASc評分各分值病人的抗凝治療率均處在較低的水平，病人抗凝治療率也沒有隨卒中危險評分的增加而增加，卒中高危組抗凝率與卒中中危組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。盡管已有研究表明[8-9]，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物單用或聯(lián)用預防腦卒中的有效性不如華法林，但本研究發(fā)現(xiàn)，目前仍有超過60%的住院NVAF病人只單純使用抗血小板藥物用于房顫血栓事件的預防。

由于出血和血栓風險之間有一些相同的危險因素，心房顫動病人血栓形成風險高時其相應的出血風險也會較高。本研究結果發(fā)現(xiàn)，隨著出血風險評分的升高，接受抗凝治療的病人比例降低，而選擇單純抗血小板的比例升高?？紤]應用抗凝藥物伴隨的出血風險往往是導致抗凝藥物應用率低的原因之一。但是，目前單純抗血小板藥物預防NVAF血栓事件的證據不足，對于具備抗凝指征的病人仍應糾正可逆的出血危險因素，并在開始抗凝治療之后加強監(jiān)測并及時調整抗凝方案進行抗凝治療，而不應將出血高危風險作為抗凝治療的禁忌證[2]。

在納入本研究接受抗凝治療的亞組中，與卒中中危組和出血低風險組相比，卒中高危組和出血高風險組的病人都更傾向于選擇新型口服抗凝藥物。經典抗凝藥物維生素K拮抗劑華法林是目前預防心房顫動病人發(fā)生缺血性腦卒中有效的、不可取代的藥物，華法林在抗凝領域積累了大量的臨床證據，其抗血栓效果明確、可靠，價格便宜，廣泛用于血栓性疾病與心房顫動病人以預防血栓栓塞事件；但存在需密切監(jiān)測凝血指標、治療窗窄、個體差異性大、易受藥物食物的影響、用藥依從性差等諸多臨床局限性[10-11]。NOAC的出現(xiàn)為心房顫動病人血栓栓塞并發(fā)癥的預防提供新的治療選擇，NOAC有藥代動力學穩(wěn)定、與藥物及食物等相互作用少等特點，無需常規(guī)凝血功能，使用更為方便，預防NVAF血栓栓塞事件的有效性不劣于甚至優(yōu)于華法林[12-14]，但目前NOAC也存在一些劣勢：上市時間尚短，價格較為昂貴，有關瓣膜性房顫的應用尚缺乏臨床證據且尚無針對NOAC的有效拮抗劑。

抗血栓治療方案的影響因素分析結果顯示：合并血管疾病、合并藥物、PCI術后、房顫消融術后以及病人因素的都可能會對病人抗栓治療方案產生影響，但只有合并PCI術后和病人因素在對抗血栓治療方案的影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。病人由于缺乏對房顫預防血栓栓塞的重要性以及對出血風險的高估而拒絕抗凝劑的使用，需加大對病人心房顫動抗凝必要性的宣教；房顫消融術后合并心房顫動的病人更傾向于抗凝治療，這與指南建議一致；然而與指南推薦相悖的是，合并PCI術后的病人更傾向于應用抗血小板藥物。

研究發(fā)現(xiàn)[15]，約5%～15%的心房顫動病人會接受PCI治療。心房顫動合并PCI術后的抗凝治療是目前臨床處理中的一個比較棘手的問題，需要平衡出血風險、卒中風險和支架內血栓的風險。一項納入30 866例急性冠脈綜合征(ASC)病人的薈萃分析[16]評價了NOAC和一種或兩種抗血小板的聯(lián)合治療的出血風險，其結果提示NOAC的加用可增加79%～134%的出血事件。但對于PCI術后AF病人，僅進行雙聯(lián)抗血小板治療會增加病人病死率和主要心血管不良事件的發(fā)生率[17]。國內外最新指南和共識中[2-3，18]顯示，對于有卒中風險合并PCI術后的心房顫動病人，均推薦短期口服抗凝藥物、氯吡格雷和阿司匹林三聯(lián)治療。對于心房顫動合并PCI術后病人的抗凝治療應遵循指南，綜合評估血栓栓塞風險和出血危險，制定個體化的抗凝策略。本研究是單中心的住院資料研究，納入病人的范圍存在局限性，一定程度上可能會高估抗凝治療的比例。但本研究來源于真實臨床數據，為國內心房顫動抗凝治療的狀況提供了最新的數據。

綜上所述，目前南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院NVAF住院病人抗凝治療未按危險分層標準進行抗凝，且整體的抗凝治療率低，這與指南推薦存在差距。在今后的臨床工作中，需加強對醫(yī)院臨床醫(yī)生抗凝知識的培訓，提高病人房顫抗凝的認識，推動院內房顫抗凝向規(guī)范化治療方向發(fā)展。