卜 軍

隨著再灌注治療、新型藥物和血流動力學(xué)支持設(shè)備的迅速發(fā)展，心肌梗死患者的院內(nèi)存活率顯著提高。然而，梗死后心力衰竭的診療進(jìn)展卻相對躑躅。梗死后心力衰竭的病理生理過程源自復(fù)雜和持續(xù)的心臟結(jié)構(gòu)改變，被稱為“不良心室重構(gòu)”。理解心室重構(gòu)的機(jī)制并進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可能延緩心力衰竭的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后。

心室重構(gòu)現(xiàn)象最早由Tennant和Wiggers在20世紀(jì)30年代所描述，主要表現(xiàn)為左心室的擴(kuò)張和形態(tài)改變，伴隨持續(xù)的左心室收縮功能下降。當(dāng)代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這僅是對心室重構(gòu)宏觀表現(xiàn)的認(rèn)識。隨著缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷和死亡，微觀層面的心室重構(gòu)幾乎與梗死同步發(fā)生。

正常情況下，細(xì)胞外基質(zhì)中成纖維和膠原的降解維持著動態(tài)平衡，是保持細(xì)胞骨架完整，維持心臟幾何構(gòu)型的關(guān)鍵因素。心肌梗死早期，大量炎性細(xì)胞(主要包括巨噬細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞)進(jìn)入梗死區(qū)并在3～4 d內(nèi)達(dá)到高峰[1]。在大量炎性介質(zhì)的作用下，用于降解膠原成分的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)與其金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)之間出現(xiàn)失衡。梗死區(qū)TIMP都在發(fā)生缺血2 d內(nèi)達(dá)到分泌高峰，而MMP和其他膠原酶的激活高峰卻持續(xù)到7 d以后[2-3]，從而推動梗死區(qū)膠原成分的迅速降解。雖然這一過程有助于巨噬細(xì)胞對壞死組織進(jìn)行清除和成纖維細(xì)胞展開瘢痕修復(fù)，但細(xì)胞骨架破壞后形成的局部薄弱區(qū)域容易在心室壓力作用下發(fā)生急性擴(kuò)張，從而導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)明顯的急性期心室重構(gòu)特征[4]。

在梗死晚期，重構(gòu)表現(xiàn)為心室整體結(jié)構(gòu)的改變，由于非梗死區(qū)承受了額外的負(fù)荷，心室開始呈現(xiàn)偏心性肥厚和擴(kuò)張[5-6]，以代償和保持心臟的正常輸出量。然而，隨著收縮末和舒張末心室容量增大，室壁張力升高，前負(fù)荷引起的心肌氧耗持續(xù)升高，增加了非梗死區(qū)心肌缺血的風(fēng)險[7]。同時，持續(xù)擴(kuò)張的心室可以導(dǎo)致缺血性和(或)功能性的二尖瓣返流，引起血流動力學(xué)的進(jìn)一步紊亂[8]。這些因素推動了心肌代謝、受力和心室結(jié)構(gòu)改變之間的惡性循環(huán)。最終，由于心肌沒有足夠的收縮力泵出增多的舒張末血容量，導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)持續(xù)下降。

心肌梗死后心室重構(gòu)由心腔內(nèi)應(yīng)力改變促發(fā)，隨之引發(fā)的交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活對維持重構(gòu)過程發(fā)揮了關(guān)鍵的驅(qū)動作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)在心肌梗死后通過增加心率和提高殘余心肌收縮力維持正常搏出量。但持續(xù)的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活反而會損傷心室結(jié)構(gòu)和功能。持續(xù)高表達(dá)的心肌β-1受體導(dǎo)致左心室肥厚并誘發(fā)心力衰竭[9]，其主要機(jī)制是破壞了心肌激動-收縮電耦聯(lián)并直接介導(dǎo)心肌凋亡[10]。持續(xù)的兒茶酚胺水平增高也可以降低心臟功能，誘導(dǎo)氧化損傷并促進(jìn)心肌纖維化[11]。交感神經(jīng)也是RAAS最重要的激活途徑。RAAS在冠狀動脈閉塞后迅速上升，其介導(dǎo)心室重構(gòu)的直接效應(yīng)因子是血管緊張素Ⅱ，可導(dǎo)致心臟間質(zhì)內(nèi)膠原含量明顯增加并對心肌細(xì)胞有直接毒性作用，引發(fā)細(xì)胞肥大和凋亡[12]。血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)作用與其結(jié)合的受體相關(guān)。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)促進(jìn)重構(gòu)，血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)起拮抗作用，從而達(dá)到平衡。在心肌梗死時，RAAS更多地與AT1R相結(jié)合。RAAS還通過影響細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)炎性因子的表達(dá)調(diào)控基質(zhì)的重構(gòu)。

臨床檢出心室重構(gòu)主要依靠心臟影像，檢查目標(biāo)是盡快發(fā)現(xiàn)與不良事件發(fā)生相關(guān)的心室重構(gòu)征象。單一的影像學(xué)技術(shù)都存在一定的使用局限。多種心臟影像技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用更利于發(fā)現(xiàn)早期心室重構(gòu)跡象，對于心肌梗死患者的早期危險分層具有重要臨床意義。

心室形態(tài)學(xué)評價是影像學(xué)判斷左心室不良重構(gòu)的經(jīng)典方法，其中左心室容積增加是與預(yù)后最為相關(guān)的指標(biāo)。在早期使用心室造影的心肌梗死研究就發(fā)現(xiàn)，左心室收縮末容量(LVESV)及其經(jīng)過BMI的校正值(LVESVi)是患者6個月病死率的強(qiáng)預(yù)測因子[13]。超聲心動圖是目前測量左心室容積最便捷和經(jīng)濟(jì)的方法。當(dāng)代心肌梗死診療指南推薦在心肌梗死后24～48 h對患者行經(jīng)胸超聲心動圖檢查(TTE)，以發(fā)現(xiàn)早期左心室容量改變。一項284例的心肌梗死研究[14]發(fā)現(xiàn)，左心室舒張末容積(LVEDV)增加超過正常值20%與隨訪60個月的心血管不良事件發(fā)生密切相關(guān)。Lee等[15]也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)BMI校正的左心室舒張末容積指數(shù)(LVEDVi)可獨立于LVEF預(yù)測梗死后心力衰竭患者的病死率。在VALIANT(valsartan in acute myocardial infarction)研究[16]的超聲心動圖亞組分析中，LVESV和LVEDV都與臨床不良事件發(fā)生率相關(guān)。超聲心動圖中其他評價左心室形態(tài)的指標(biāo)也可能與預(yù)后相關(guān)。在VALIANT研究[17]的另一項亞組分析中，不規(guī)則的左心室?guī)缀涡螒B(tài)(以左心室心肌質(zhì)量和相對室壁厚度來定義)增加了心血管不良事件的發(fā)生率。SAVE(survival and ventricular enlargement)研究[18]的超聲心動圖亞組分析發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后收縮期心室面積增加與不良事件發(fā)生相關(guān)。和超聲心動圖相比，心臟MRI可以更精確地測定左心室容積參數(shù)[19]。Bulluck等[20]發(fā)現(xiàn)，MRI測得LVEDV增加12%以上與預(yù)后事件最為相關(guān)。盡管目前尚無統(tǒng)一的判定左心室重構(gòu)的形態(tài)學(xué)影像學(xué)界定值，但梗死后左心室擴(kuò)大程度與臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)性已經(jīng)得到公認(rèn)。

心肌應(yīng)力是心肌在張力作用下發(fā)生形變的能力。心肌梗死后心肌應(yīng)變的改變符合Frank-Starling機(jī)制，反映了梗死后心室從代償?shù)绞Т鷥數(shù)倪^程，可以作為心室形態(tài)變化的起始標(biāo)志。因此，利用超聲心動圖和心臟MRI測定心肌應(yīng)變損害程度可能在心室出現(xiàn)明顯形態(tài)改變前發(fā)現(xiàn)心室重構(gòu)。Joyce等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者出院前的左心室整體縱向應(yīng)變值(LVGLS)和梗死后3～6個月左心室容積增加獨立相關(guān)。Lacalzada等[22]發(fā)現(xiàn)，STEMI患者急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后的即刻LVGLS損害就可以獨立預(yù)測梗死后6個月左心室重構(gòu)和3年內(nèi)的心臟不良事件。Holmes等[23]也發(fā)現(xiàn)，STEMI發(fā)生1周內(nèi)經(jīng)心臟MRI測定的左心室徑向應(yīng)變(LVCS)損害與梗死后3個月左心室顯著重構(gòu)相關(guān)。但是，通過心肌應(yīng)變損害預(yù)測不良預(yù)后事件的最佳指標(biāo)和界定值仍需要進(jìn)一步明確，其測定方法也有待優(yōu)化。

心臟組織學(xué)顯像將梗死后細(xì)胞水平的微觀改變與宏觀形態(tài)學(xué)改變聯(lián)系起來，使得臨床醫(yī)師可能通過特定的組織學(xué)特征提前預(yù)測左心室不良重構(gòu)發(fā)生的概率，因而迅速成為心血管影像學(xué)的研究熱點之一。心臟MRI可以探查心肌水腫、測定梗死范圍、發(fā)現(xiàn)微循環(huán)障礙和細(xì)胞外基質(zhì)改變。部分組織學(xué)特征已經(jīng)被證實與左心室重構(gòu)和心臟不良事件密切相關(guān)[24]，使得MRI成為目前心肌梗死患者心臟組織學(xué)成像的首選方法。

通過延遲的釓劑增強(qiáng)顯像，心臟MRI可以精確定量質(zhì)量低至1 g的心肌梗死。理論上梗死范圍越大，左心室室壁承受張力越大，更容易發(fā)生擴(kuò)張以代償性維持每搏輸出量。一項納入10個隨機(jī)對照研究共2 632例STEMI患者的meta分析[25]表明，急性期心臟MRI或者單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(SPECT)測量的梗死面積與梗死后1年死亡率呈明顯正相關(guān)：梗死面積占左心室比例每增加5%，梗死后1年心力衰竭住院和死亡率增加20%。

心肌的微循環(huán)障礙是觸發(fā)重構(gòu)的另一項重要組織學(xué)特征。心臟MRI探查到的微循環(huán)堵塞(MVO)和心肌內(nèi)出血(IMH)是兩項可靠的微循環(huán)障礙標(biāo)志。前者表現(xiàn)為增強(qiáng)時釓劑無法進(jìn)入梗死區(qū)，對應(yīng)病理樣本中微血管的堵塞；后者表現(xiàn)為水腫區(qū)內(nèi)明顯的低信號區(qū)域，病理表現(xiàn)為微血管的破壞和血紅蛋白的漏出。van Kranenburg等[26]的meta分析結(jié)果表明，MVO是梗死后2年左心室重構(gòu)和不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。而de Waha等[27]在另外一項共納入1 688例患者的meta分析中證實，MVO與預(yù)后的相關(guān)性高于心肌梗死面積。?RN等[28]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MVO的持續(xù)時間也可能影響左心室重構(gòu)，心肌梗死1周后仍可由MRI探查到MVO的患者，比只在心肌梗死后前2 d出現(xiàn)MVO的患者更容易發(fā)生左心室不良重構(gòu)。IMH是局部微循環(huán)崩解的標(biāo)志，代表了不可逆的微循環(huán)障礙。相比MVO，IMH與心室重構(gòu)和不良臨床事件的關(guān)系更加密切[29-31]。研究[32-34]發(fā)現(xiàn)，IMH導(dǎo)致的組織內(nèi)鐵沉積可以延長梗死區(qū)炎性反應(yīng)持續(xù)時間。 Carberry等[35]在203例心肌梗死急性期存在IMH的患者中發(fā)現(xiàn)，59%的患者可在6個月MRI隨訪時繼續(xù)探查到梗死區(qū)鐵信號，這些患者的左心室重構(gòu)更嚴(yán)重，預(yù)后更差。與之對應(yīng)，IMH能造成比MVO 更嚴(yán)重的心肌應(yīng)變損害[36]。因此，微循環(huán)障礙可能導(dǎo)致了更大范圍的心肌梗死，從而使心室承受更大張力[26,29]，同時也阻礙了梗死組織的修復(fù)機(jī)制，使梗死區(qū)更易發(fā)生顯著的形態(tài)改變。

然而，心肌梗死范圍和微循環(huán)障礙的存在與左心室重構(gòu)之間并不完全對應(yīng)，小面積心肌梗死且不存在微循環(huán)障礙的患者也可能發(fā)生顯著左心室重構(gòu)[20,37]，提示更多復(fù)雜因素參與了左心室重構(gòu)的機(jī)制。譬如，缺血后心肌首先發(fā)生水腫改變，一般認(rèn)為這代表了初始的最大缺血范圍。接受再灌注治療的患者最終的梗死面積通常小于梗死區(qū)，未梗死的水腫區(qū)域心肌被認(rèn)為獲得了挽救。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET)可以顯示心肌細(xì)胞的代謝狀態(tài)。Bulluck等[38]利用PET和心臟MRI對梗死區(qū)進(jìn)行同步成像發(fā)現(xiàn)存活但出現(xiàn)水腫表現(xiàn)的心肌攝取葡萄糖能力明顯下降，甚至接近梗死區(qū)。這些低代謝頓抑心肌的范圍及其恢復(fù)速度也是決定心肌梗死后早期室壁張力重要因素之一，并可能影響心室重構(gòu)。此外，晚期心室重構(gòu)不僅是存活心肌在室壁張力作用下的形變過程，心肌細(xì)胞和基質(zhì)本身也發(fā)生重構(gòu)。MRI可利用T1信號探查纖維組織，基于釓劑增強(qiáng)前后T1信號差值計算的細(xì)胞外基質(zhì)容積(ECV)是定量組織纖維化的有效指標(biāo)。研究[39-40]發(fā)現(xiàn)，非梗死區(qū)自然T1值和ECV增大都與梗死后6個月內(nèi)LVEDV增加顯著相關(guān)。Bulluck等[41]在40例發(fā)生明顯左心室重構(gòu)的STEMI患者中發(fā)現(xiàn)非梗死區(qū)ECV持續(xù)增大，提示患者的非梗死區(qū)發(fā)生了明顯的纖維化過程。而Garg等[42]的研究證明，ECV增高的非梗死區(qū)心肌收縮活動明顯受損。因此，存活心肌在梗死后的組織學(xué)特征改變有望成為判斷心室重構(gòu)風(fēng)險的新指標(biāo)。

利用MRI進(jìn)行心臟組織學(xué)顯像預(yù)測左心室重構(gòu)風(fēng)險的一個關(guān)鍵點在于尋找合適的成像時間點。心肌的水腫、微循環(huán)障礙乃至梗死范圍都隨時間延長不斷變化，但不同研究的結(jié)論存在差異。Carrick等[43]發(fā)現(xiàn),心肌水腫在梗死后3 d達(dá)到高峰，在10 d后逐步消退。而Dall’Armellina等[44]則認(rèn)為,水腫面積在梗死1周內(nèi)保持穩(wěn)定，在2周后逐漸消退。Fernández-Jiménez等[45]更是提出了心肌水腫的“雙峰”形態(tài)，即水腫在心肌梗死后3 h出現(xiàn)第1次高峰，在24 h消退，之后再次出現(xiàn)一個新的高峰。目前對心肌梗死面積的變化也存在爭議，在Carrick等[43]的研究中，心肌梗死面積在梗死后1～3 d保持一致，10 d后開始縮小。而Ibrahim等[46]對17例STEMI患者的連續(xù)MRI檢查發(fā)現(xiàn)，延遲釓劑顯像定義的梗死面積從梗死后第1天到第7天有明顯的縮小，而在7 d后保持基本穩(wěn)定，這一結(jié)果得到了豬心肌梗死模型研究的支持：CMR測定的梗死面積在第1天明顯大于病理切片染色對照，而在第7天后無顯著差別[47]。不同的MRI技術(shù)對組織學(xué)改變的成像效果也有差異，譬如不同MRI序列對IMH和MVO的診斷敏感度和特異度有較為明顯的不同。確定最佳成像時間點和技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化是未來應(yīng)用MRI技術(shù)診斷左心室重構(gòu)的重點。

利用PET的分子顯影技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)更為微觀的心室重構(gòu)相關(guān)征象。Thackeray等[48]發(fā)現(xiàn)，PET顯示的梗死區(qū)巨噬細(xì)胞浸潤數(shù)量和活性與左心室重構(gòu)相關(guān)。Ohte等[49]發(fā)現(xiàn)，PET探查的非梗死區(qū)β腎上腺素能受體密度與左心室容積增大相關(guān)。但在轉(zhuǎn)化為臨床常規(guī)應(yīng)用前，這些分子征象與心室重構(gòu)和臨床不良事件發(fā)生的相關(guān)性仍需進(jìn)一步確認(rèn)。

總之，心肌梗死后心室重構(gòu)是由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不當(dāng)激活驅(qū)動的，從心肌組織學(xué)改變到心肌應(yīng)變損害，最終引起明顯的心臟形態(tài)學(xué)改變的過程。常規(guī)心臟影像發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學(xué)重構(gòu)與患者預(yù)后最為相關(guān)，但可能錯過最佳干預(yù)點。探查心肌應(yīng)變損害和組織學(xué)特征可以為探查心室重構(gòu)提供更長的預(yù)警時間，并且成像技術(shù)趨于穩(wěn)定和普及。更先進(jìn)的分子影像技術(shù)可以反映心肌梗死后神經(jīng)內(nèi)分泌和炎性反應(yīng)系統(tǒng)的激活程度，有望更早提示心室重構(gòu)的蛛絲馬跡。通過多源性心臟影像技術(shù)，臨床檢測或預(yù)測心室不良重構(gòu)的時間點得以不斷前移，大大加深了臨床醫(yī)師對于梗死后心室重構(gòu)病理生理過程的理解。