李 清 王 箴 陳學(xué)穎 朱雯晴 錢菊英 葛均波

他汀類藥物是調(diào)脂治療、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的基本藥物，隨著降膽固醇目標(biāo)日趨嚴(yán)格，他汀類藥物的局限性和安全性越來越被關(guān)注。他汀類藥物單用已不能完全滿足臨床需要。中國成人血脂異常防治指南推薦，對(duì)中、高劑量他汀類藥物治療后低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平不達(dá)標(biāo)或不耐受的患者可考慮加用非他汀類藥物，如膽固醇吸收抑制劑依折麥布。IMPROVE-IT(improved reduction of outcomes vytorin efficacy international trial)研究[1]已證實(shí)，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療的患者LDL-C水平較單用辛伐他汀治療者降低23%，主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率降低6.4%。

血脂康是由粳米接種特殊紅曲菌，采用現(xiàn)代生物制藥工藝發(fā)酵、精制而成，其主要成分為無晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀等13種同系物，每粒血脂康膠囊(300 mg)中洛伐他汀含量為2.5 mg。在美國進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究[3]結(jié)果表明，每天服用血脂康1.2 g能使LDL-C水平降低26.4%，且安全性好；中國成人血脂異常防治指南推薦其為中等強(qiáng)度的調(diào)脂藥物[4]。

目前國內(nèi)外的血脂管理指南建議，對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危的冠狀動(dòng)脈性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)患者，LDL-C的目標(biāo)值為<1.8 mmol/L或降幅>50%[4]；單用血脂康的降脂幅度不能滿足該要求，為提高治療達(dá)標(biāo)率，可考慮聯(lián)合使用依折麥布。目前有關(guān)血脂康與依折麥布聯(lián)合治療療效和安全性的研究很少。本研究通過對(duì)比血脂康1.2 g/d(臨床常規(guī)劑量)單藥治療與血脂康聯(lián)合依折麥布治療對(duì)血脂譜的影響，評(píng)價(jià)依折麥布聯(lián)合血脂康治療的療效和安全性，為臨床提供更廉價(jià)、高效、安全的降脂治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為多中心、平行、對(duì)照、開放研究。研究對(duì)象從2015年9月—2017年12月間國內(nèi)7家醫(yī)院(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院、上海市第七人民醫(yī)院、上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院、上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院、遼寧省朝陽市中心醫(yī)院)血脂異常患者中篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①空腹LDL-C水平>4.14 mmol/L(160 mg/dL)～<5.69 mmol/L(220 mg/dL)，以及三酰甘油(TG)水平<4.52 mmol/L(400 mg/dL)；②年齡≥18歲；③愿意遵照治療性生活方式改變(TLC)食譜飲食；④BMI為>18～<36 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作，以及心血管手術(shù)史或大手術(shù)史；②高血壓控制不佳；③肝功能異常，表現(xiàn)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平>正常上限(ULN)的1.5倍；④肌酸磷酸激酶(CPK)水平>ULN；⑤腎功能異常，表現(xiàn)為血清肌酐水平>ULN；⑥納入前3個(gè)月內(nèi)有過消化性潰瘍病史；⑦糖尿病血糖控制不佳，定義為糖化血紅蛋白(HbA1c)水平>7.0%；⑧有甲狀腺功能減退、胰腺炎、膽汁淤積、腎病綜合征、膽囊疾病或原發(fā)性膽汁性肝硬化等病史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 分組和隨訪方案 共篩選出196例患者，其中63例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，按照聯(lián)合治療∶單藥治療為1∶1，通過Bioknow-EDC一體化的中央隨機(jī)化子系統(tǒng)將患者隨機(jī)分為兩組。單藥治療組(31例)給予口服血脂康0.6 g/次，每日2次。聯(lián)合治療組(32例)給予口服血脂康0.6 g/次，每日2次；并予口服依折麥布片10 mg，每日1次。隨訪時(shí)間為治療開始至治療第8周末。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者的一般資料和各項(xiàng)血脂指標(biāo)基線水平。療效評(píng)價(jià)包括主要療效和次要療效。主要療效指標(biāo)是治療第8周末(或最后1次評(píng)估時(shí))血清LDL-C水平及其相對(duì)基線水平的變化幅度。次要療效指標(biāo)包括治療第8周末血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、非HDL-C、載脂蛋白A1(Apo A1)、血清載脂蛋白B(Apo B)和脂蛋白a[LP(a)]水平及其相對(duì)基線水平的變化幅度。變化幅度=(第8周末血脂譜各指標(biāo)水平-基線血脂譜各指標(biāo)水平)的絕對(duì)值/基線血脂譜各指標(biāo)水平×100%。記錄兩組LDL-C水平<2.59 mmol/L、<1.8 mmol/L或LDL-C降幅>50%患者的比例。觀察兩組治療期間不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況，判斷不良事件與治療或用藥是否有關(guān)。與臨床事件相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常(指標(biāo)檢測(cè)水平>ULN，ALT/AST>3倍ULN、CPK水平>5倍ULN)的患者停止參與本研究。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 聯(lián)合治療組FAS為28例(4例用藥后未獲得有效性數(shù)據(jù))，SS為32例。單藥治療組FAS為29例(1例失訪無數(shù)據(jù)，1例給藥后依從性差未獲得有效性數(shù)據(jù))，SS為30例(1例失訪無數(shù)據(jù))。兩組間患者的年齡、BMI、血壓、吸煙史、HbA1c水平，以及各項(xiàng)血脂指標(biāo)基線水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料和各項(xiàng)血脂指標(biāo)基線水平比較

2.2 兩組血脂指標(biāo)的水平和變化幅度比較 治療第8周末，聯(lián)合治療組LDL-C、TC、非HDL-C水平均顯著低于單藥治療組(P值均<0.01)，其下降幅度均高于單藥治療組(P值均<0.01)；HDL-C水平及其升高幅度均顯著高于單藥治療組(P值均<0.05)。兩組間TG、Apo A1、Apo B、LP(a)水平及其變化幅度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2、3。

2.3 兩組LDL-C水平<2.59 mmol/L、<1.8 mmol/L、LDL-C降幅>50%患者的比例比較 聯(lián)合治療組LDL-C<1.8 mmol/L、LDL-C降幅>50%患者的比例均顯著高于單藥治療組(P值均<0.01)，兩組間LDL-C<2.59 mmol/L患者比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組治療第8周末各項(xiàng)血脂指標(biāo)水平比較

與聯(lián)合治療組比較：①P<0.01，②P<0.05

組別NLDL-C(x-±s,%)TC(x-±s,%)TG(x-±s,%)HDL-C(x-±s,%)聯(lián)合治療28-45.00±12.14-53.20±21.91-31.50±16.7216.70±12.94單藥治療29-32.70±12.13①-31.80±17.77①-25.90±18.0210.20±7.67②組別非HDL-C(x-±s,%)Apo A1(x-±s,%)Apo B(x-±s,%)LP(a)[M(P25,P75)%]聯(lián)合治療-45.40±12.08-10.90±8.10-35.80±14.91-18.20(-5.79,-116.00)單藥治療-30.70±11.46①-8.70±5.57-29.40±11.67-15.70(-1.49,-29.57)

與聯(lián)合治療組比較：①P<0.01，②P<0.05

表4 治療第8周LDL-C水平50%患者比例比較 [n(%)]

與聯(lián)合治療組比較：①P<0.01

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況比較 聯(lián)合治療組、單藥治療組不良事件發(fā)生率分別為31.3%(10/32)、40.0%(12/30)，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組有1例患者發(fā)生肝功能異常，但無法判斷是否與研究藥物有關(guān)；1例患者發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，可能與研究藥物有關(guān)；其余不良事件的發(fā)生與研究藥物無關(guān)。單藥治療組不良事件的發(fā)生與研究藥物均無關(guān)。

3 討 論

血脂康是一種“天然”他汀，其主要成分為無晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀等13種同系物，含有8%的不飽和脂肪酸、甾醇和少量黃酮類物質(zhì)等[5]。與化學(xué)合成的洛伐他汀相比，血脂康所含洛伐他汀的結(jié)晶度較低，體內(nèi)溶出度高[6]。血脂康還可減少其活性成分洛伐他汀酸在肝臟中的首過消除，提高洛伐他汀酸在肝臟中的生物利用度[7]，使其調(diào)脂療效優(yōu)于同等劑量洛伐他汀，1.2 g血脂康與40 mg洛伐他汀的療效相當(dāng)。其調(diào)脂療效相當(dāng)于中等強(qiáng)度他汀[3]。

依折麥布作為一種膽固醇吸收抑制劑，與他汀類藥物合用，能雙重抑制膽固醇的合成和吸收，產(chǎn)生協(xié)同療效[8-9]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在治療第8周末，LDL-C的下降幅度為(-45.00±12.14)%，與其他中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C的下降幅度類似。依折麥布可在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上使LDL-C水平進(jìn)一步降低18%～20%。本研究結(jié)果顯示，治療第8周末，聯(lián)合治療組LDL-C水平下降幅度顯著大于單藥治療組；單藥治療組在治療第8周末，LDL-C的下降幅度大于以往研究[3]中的下降幅度，可能與本研究入選患者的基礎(chǔ)LDL-C水平較高有關(guān)。中國成人血脂異常防治指南指出，心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危和高危人群LDL-C的目標(biāo)值分別為<1.80 mmol/L或降幅>50%和<2.59 mmol/L，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組LDL-C<1.8 mmol/L的患者占42.7%，LDL-C降幅>50%的患者占57.1%，該結(jié)果為心血管風(fēng)險(xiǎn)高危和極高?；颊哒{(diào)脂治療方案的選擇提供了很好的循證依據(jù)。

中國血脂異?；颊咧?，高TG和低HDL-C十分常見。在一項(xiàng)全國性的研究[10]中，43 368例患者中血脂異常者占36.43%，其中LDL-C水平升高者占10.10%，低HDL-C水平者占14.26%，高TG水平者占12.73%。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)“糖化血紅蛋白監(jiān)測(cè)網(wǎng)”項(xiàng)目[11]顯示，糖尿病患者中高TG水平和低HDL-C水平更為常見，具有這種血脂譜異常的糖尿病患者預(yù)后更差[12-13]。

在早期中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)新藥注冊(cè)二期臨床研究[14]中，血脂康1.2 g/d治療后患者TG水平下降幅度為36.5%，HDL-C水平升高幅度為19.6%。本研究結(jié)果顯示，單藥治療組和聯(lián)合治療組TG下降幅度分別為(-25.90±18.02)%和(-31.50±16.72)%，HDL-C升高幅度分別為(10.20±7.67)%和(16.7±12.94)%；血脂康不僅能降低LDL-C水平，還可全面調(diào)節(jié)血脂譜的其他指標(biāo)(如TG和HDL-C)，可能與血脂康含有的不飽和脂肪酸(亞油酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸等)、甾醇和少量黃酮類物質(zhì)等相關(guān)。因此，血脂康治療使混合性血脂異?；颊呖赡苡懈嗟墨@益，聯(lián)合依折麥布治療的多重獲益會(huì)更明顯。

中國冠心病二級(jí)預(yù)防研究(CCSPS)[15]已證實(shí)，血脂康可顯著降低冠心病患者再發(fā)冠心病事件(急性心肌梗死、非致死性急性心肌梗死)的危險(xiǎn)性、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)/冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)需求率、總病死率和冠心病病死率。本研究未探討單藥治療和聯(lián)合治療對(duì)患者預(yù)后的影響，但根據(jù)目前“降膽固醇是硬道理”這一共識(shí)，LDL-C水平進(jìn)一步降低必然會(huì)給患者帶來更大的臨床獲益。因此，血脂康聯(lián)合依折麥布治療可能會(huì)改善患者的臨床預(yù)后，仍需今后更深入的研究來證實(shí)。

血脂康上市20余年的臨床監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)已表明其安全性高、不良反應(yīng)少。有研究[16-23]結(jié)果顯示，老年、高血壓、糖尿病和非特異性肝功能指標(biāo)水平輕度升高的患者經(jīng)血脂康治療后的不良反應(yīng)主要為胃腸道不適，臨床尚未見橫紋肌溶解和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組、單藥治療組不良事件發(fā)生率分別為31.3%、40.0%，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不良反應(yīng)主要為輕微的肝功能指標(biāo)異常和胃腸道不適，均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，表明血脂康單用或血脂康聯(lián)合依折麥布治療均有良好的安全性。

綜上所述，血脂康聯(lián)合依折麥布治療可顯著降低LDL-C水平，改善TG和HDL-C水平，且安全性良好。