徐小芳，呂小平

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

炎癥性腸病(IBD)是一組慢性復(fù)發(fā)性的非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)兩種類型[1]。IBD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前認(rèn)為是腸道微生物、腸道上皮細(xì)胞、黏膜免疫系統(tǒng)三者關(guān)系失調(diào)，導(dǎo)致慢性炎癥，其中遺傳因素又對(duì)上述三個(gè)因素起到重要作用[2]。8%～12%的IBD患者有家族史，而且雙胞胎、父母同時(shí)患IBD者所生子女的患病風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。全基因組關(guān)聯(lián)性研究及Meta分析已發(fā)現(xiàn)200多個(gè)IBD易感性基因位點(diǎn)[4]。前列腺素E受體4(PTGER4)基因作為IBD的易感基因，近年來相關(guān)研究有較多進(jìn)展?，F(xiàn)就PTGER4基因與炎癥性腸病的關(guān)系相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 PTGER4基因突變與IBD發(fā)病的關(guān)系

Libioulle等[5]對(duì)法國和比利時(shí)人群進(jìn)行研究證實(shí)5p13.1位點(diǎn)與CD易感性有關(guān)，它是一段1.25-MB的基因非編碼區(qū)。在5p13.1的關(guān)聯(lián)區(qū)域內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)已知的基因或CpG島，但淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞系相關(guān)研究表明，CD相關(guān)區(qū)域的遺傳變異對(duì)PTGER4基因的表達(dá)水平有影響，可調(diào)節(jié)PTGER4的正向調(diào)控因子。PTGER4位于染色體5p13.1上，編碼產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)受體的EP4亞基[6]，其危險(xiǎn)等位基因能增加EP4表達(dá)，后者與PGE2結(jié)合發(fā)揮PGE2在胃腸道的穩(wěn)態(tài)和促炎作用。

PGE2屬于類花生酸家族，是類脂類信號(hào)分子，以環(huán)氧合酶為限速酶，它作用于四種受體亞型(EP1～4)，具有發(fā)熱、疼痛和炎癥等多種作用[7]。環(huán)氧合酶在調(diào)節(jié)胃腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，也與IBD的發(fā)病有關(guān)。另外，PGE2還與支氣管哮喘[8]、骨生成、腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。生理情況下，PGE2調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)的黏液、胃酸分泌，在胃腸道蠕動(dòng)、黏膜完整性和血液循環(huán)方面發(fā)揮重要作用[9,10]。在IBD狀態(tài)下，PGE2能引起病灶血管擴(kuò)張、黏膜充血水腫及滲透性增加，導(dǎo)致腸道組織破壞及潰瘍形成[11]。研究表明[7,12]，在幼稚T細(xì)胞中PGE2-EP2/EP4信號(hào)通路可激活PKA和PI3K通路，促進(jìn)細(xì)胞因子信號(hào)的擴(kuò)增，促進(jìn)Th1的分化;PGE2與IL-1β、IL-23聯(lián)合作用，通過EP2/EP4-cAMP途徑，上調(diào)IL-1β受體和IL-23受體的表達(dá)，促進(jìn)Th17增殖。另外，PGE2-EP4通路刺激樹突狀細(xì)胞活化，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-23，激活I(lǐng)L-23/IL-17通路，增強(qiáng)了IL-17的表達(dá)和Th17的積累。而既往多種研究表明，Th1、Th17在UC、CD的發(fā)病中起到重要作用[13]。EP4在結(jié)腸上皮內(nèi)表達(dá)，在IBD狀態(tài)下其表達(dá)增加，同時(shí)PGE2表達(dá)也增加。但是，既往有研究表明采用EP4選擇性激動(dòng)劑治療結(jié)腸炎可增強(qiáng)上皮細(xì)胞存活能力，從而起到治療作用[14, 15]。兩項(xiàng)臨床對(duì)照研究顯示，EP4激動(dòng)劑能抑制結(jié)腸炎發(fā)展并促進(jìn)黏膜愈合[16，17]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn),EP4激動(dòng)劑能通過降低TNF-α、IL-6、IL-β、MCP-1水平及缺血后巨噬細(xì)胞浸潤程度從而達(dá)到治療IBD的作用[18]。綜上，PTGER4編碼產(chǎn)生EP4亞基[6]，其危險(xiǎn)等位基因能增加EP4表達(dá)，后者與PGE2結(jié)合發(fā)揮PGE2在胃腸道的促炎作用，同時(shí)PGE2-EP4信號(hào)通路能促進(jìn)Th1的分化、Th17增殖，而這兩種輔助T細(xì)胞在IBD致病過程中發(fā)揮重要作用。

針對(duì)PTGER4基因與IBD發(fā)病關(guān)系的研究也發(fā)現(xiàn)，被誘導(dǎo)劑激活的NF-κB可促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，并調(diào)控PTGER4基因表達(dá)，且與IBD的發(fā)病有關(guān)。X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)XBP1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要組成部分，其被描述為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，它將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腸道炎癥的發(fā)展聯(lián)系在一起。腸上皮細(xì)胞中XBP1表達(dá)缺失會(huì)導(dǎo)致自發(fā)的腸炎[19]。同時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)引起炎癥，增加PTGER4基因表達(dá)，并與IBD的發(fā)病有關(guān)。

2 PTGER4基因多態(tài)性與IBD易感性的關(guān)系

2.1 rs4495224和rs7720838多態(tài)性 Libioulle等[5]發(fā)現(xiàn),PTGER4基因多態(tài)性與CD的易感性有關(guān)，其中rs4495224和rs7720838位點(diǎn)多態(tài)性與CD關(guān)系最強(qiáng)。攜帶rs4495224 A和rs7720838 T等位基因者PTGER4表達(dá)增高。國外一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn),rs4495224和rs7720838位點(diǎn)多態(tài)性與CD相關(guān)，rs4495224 C和rs7720838 G等位基因者CD發(fā)生率低。該研究發(fā)現(xiàn),rs4495224是一個(gè)近乎完美的NF-κB共識(shí)序列的一部分(只有一個(gè)核苷酸不一致)。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和XBP1被認(rèn)為可能具有與各基因組區(qū)域結(jié)合從而增加PTGER4表達(dá)的能力[19,20]。一項(xiàng)針對(duì)德國人群的研究[19]發(fā)現(xiàn)，rs7720838的T等位基因比例過高與CD有關(guān)、與UC無關(guān)；此項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)rs4495224等位基因與CD或UC有關(guān)。另外有學(xué)者[21]表明，在日本人群中并未發(fā)現(xiàn)rs4495224和rs7720838等位基因與CD有關(guān)。Glas等[20]發(fā)現(xiàn)，rs4495224和rs7720838兩個(gè)突變位點(diǎn)與德國人群的CD、UC基因表型無關(guān)。rs4495224雜合子與發(fā)病年齡小于16歲的CD有微弱關(guān)系，rs7720838雜合子者比野生型者結(jié)腸粘連的發(fā)生率低，但這些結(jié)果經(jīng)過Bonferroni校正后意義不大。Prager等[19]的研究結(jié)果表明，rs7720838的T等位基因存在可能與CD的腸道狹窄并發(fā)癥有關(guān)，若同時(shí)伴有rs7720838和NOD2基因突變可增加腸道狹窄的發(fā)生率。

2.2 rs17234657多態(tài)性 針對(duì)英國[22]、荷蘭、比利時(shí)[23]人群的研究發(fā)現(xiàn)rs1723465多態(tài)性與CD發(fā)病有關(guān)，與日本人群[21]的CD發(fā)病無關(guān)，與荷蘭、比利時(shí)人群的UC發(fā)病中等相關(guān)；對(duì)于CD和UC發(fā)病的差異，推測(cè)可能與UC遺傳性較小有關(guān)。Meta分析[24]也顯示，rs17234657位點(diǎn)T/G基因多態(tài)性與CD發(fā)病有關(guān)。IBD發(fā)病與遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，吸煙可能為IBD發(fā)病的一項(xiàng)重要環(huán)境危險(xiǎn)因素，是CD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。荷蘭學(xué)者[25]發(fā)現(xiàn)，有rs17234657突變的CD患者與健康人群相比，有吸煙行為者患病風(fēng)險(xiǎn)更高；而同樣具有rs17234657突變的吸煙人群與非吸煙人群CD發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 rs4613763多態(tài)性 有研究報(bào)道，rs4613763多態(tài)性與意大利人群的成人CD、早發(fā)型UC發(fā)病有關(guān)[26]。最近的一篇Meta分析表明，rs4613763位點(diǎn)T/C多態(tài)性與CD、UC發(fā)病有關(guān)[24]。但另有研究[21]表明，該位點(diǎn)與日本人群的CD無關(guān)，與斯里蘭卡人群[27]的UC或CD無關(guān)。研究[28]發(fā)現(xiàn)，rs4613763突變與意大利人群的成人CD、早發(fā)型UC相關(guān)，但其基因型與疾病表型無關(guān)，如性別、發(fā)病部位、手術(shù)方式、家族史、吸煙習(xí)慣、腸外表現(xiàn)、藥物治療方案等。最近報(bào)道，rs4613763多態(tài)性與CD樣并發(fā)癥有關(guān)，如回腸袋術(shù)肛門吻合術(shù)的囊狹窄[29]。

2.4 其他位點(diǎn)多態(tài)性 2009年一項(xiàng)研究[23]發(fā)現(xiàn)，rs9292777位點(diǎn)多態(tài)性與荷蘭、比利時(shí)人群的CD發(fā)病中等相關(guān)。我國一項(xiàng)Meta分析[24]顯示，rs9292777位點(diǎn)G/T基因多態(tài)性與CD發(fā)病有關(guān)。CD患者中有rs9292777突變者，童年時(shí)被動(dòng)吸煙率高于健康人群，且童年時(shí)被動(dòng)吸煙者患CD的風(fēng)險(xiǎn)更高。在發(fā)病年齡≤40歲的CD患者中，有rs9292777突變者童年時(shí)被動(dòng)吸煙率高于健康人群，被動(dòng)吸煙者患病風(fēng)險(xiǎn)更高[25]。在高加索人群中，PTGER4基因的rs1373692位點(diǎn)突變能使患CD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.59倍[5]；在德系猶太人中，這種風(fēng)險(xiǎn)能增加1.37倍[30]。研究發(fā)現(xiàn),rs1992660多態(tài)性與法國、加拿大、英國人群的CD發(fā)病有關(guān)[31]。上述研究結(jié)論不一致，可能是地區(qū)、種族、人群及環(huán)境的差異性導(dǎo)致的。

3 PTGER4與其他IBD易感基因的相互作用

全基因組研究發(fā)現(xiàn)，IBD的易感基因通過不同的通路導(dǎo)致IBD形成，涉及機(jī)制包括先天免疫和自噬(NOD2、IRGM、ATG16L1)、IL23/IL17通路(IL23R、IL12B、JAK2、TYK2、STAT3)、上皮屏障功能破壞(HNF4A、LAMB1、CDH1、GNA12)以及其他通路(KX2-3、CREM、C11Orf30、ORMDL3、RTEL1、PTGER4、KIF21B、CDKAL1、ZNF365)[32]。多數(shù)研究均認(rèn)為PTGER4基因突變與CD易感性獨(dú)立相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)PTGER4基因多態(tài)性與NOD2、IL23R、SLC22A4/5、NELL1的基因突變位點(diǎn)有異位顯性關(guān)系[20,31]。但在德國CD人群中，PTGER4基因的rs4495224和rs7720838位點(diǎn)多態(tài)性與ATG16L1基因突變位點(diǎn)有異位顯性關(guān)系，其中rs7720838與ATG16L1的rs13412102、rs6431660、rs2241880位點(diǎn)多態(tài)性有明顯的相互作用；rs4495224與ATG16L1的rs6431660、rs2241880位點(diǎn)多態(tài)性有明顯的相互作用，但這種作用沒有rs7720838與ATG16L1多態(tài)性位點(diǎn)的作用強(qiáng)。上述易感基因間的相互作用在北美人群中并沒有被發(fā)現(xiàn)，表明這在高加索CD人群中不是普遍現(xiàn)象，可能與人種差異有關(guān)。Latiano等[28]也認(rèn)為,rs4613763位點(diǎn)與NOD2/CARD15突變位點(diǎn)之間無明顯相關(guān)性。

綜上所述，PTGER4基因突變通過多種機(jī)制導(dǎo)致IBD的發(fā)病。研究PTGER4基因多態(tài)性有助于為IBD的病因研究和治療選擇提供重要依據(jù)。現(xiàn)已報(bào)道的與IBD易感性有關(guān)的PTGER4多態(tài)性位點(diǎn)有rs4495224、rs7720838、rs17234657、rs4613763等。多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)PTGER4基因與IBD其他易感基因如NOD2、IL23R、SLC22A4/5、NELL1之間有相互作用，但在不同國家地區(qū)研究結(jié)論不一致?，F(xiàn)已證實(shí)IL-23R、NOD2/CARD15、PTPN2、TNFSF15、HLA、GSTP1、CTLA-4等基因的部分多態(tài)性位點(diǎn)與我國人群IBD易感性相關(guān)，將來還需要在全國范圍內(nèi)開展更多大規(guī)模、多中心合作的研究，進(jìn)一步篩查IBD相關(guān)基因位點(diǎn)，探索發(fā)現(xiàn)不同易感基因之間的相互作用關(guān)系。