林開斌 陳衎愷 黃冬 杭靖宇 李京波 魏盟 潘曄生

1上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院（上海200233）；2同濟大學附屬東方醫(yī)院（上海200233）

經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）目前已成為大多數(shù)冠心病患者的首選治療策略。因患者在PCI 圍手術期仍為血栓形成的高風險狀態(tài)，術中和術后都要求進行充分、及時、有效的抗凝治療。但與此同時，抗凝治療不可避免地伴隨著局部與全身出血概率增高的風險。為此，抗栓治療的方案制定必須充分衡量抗凝藥物的抗凝效益與出血風險。普通肝素作為抗凝劑已常規(guī)應用于心導管室PCI 中預防血栓造成的缺血性并發(fā)癥。它通過催化抗凝血酶Ⅲ滅活Ⅱa和Ⅹa 因子，從而具備對接觸性血栓、自身性血栓的雙重抗凝機制，而且易于床旁監(jiān)測，在發(fā)生藥物過量時有拮抗劑（魚精蛋白）進行中和。然而，隨著PCI 技術的廣泛應用，普通肝素的諸多不足也逐漸顯現(xiàn)，如：普通肝素誘導的血小板減少癥發(fā)生率可達1% ～3%，一旦發(fā)生病死率極高；不能滅活結合態(tài)的Ⅹa 和Ⅱa 因子，一旦停用可能導致凝血活性反彈、激活血小板、量效關系個體差異極大等問題［1］。鑒于普通肝素引發(fā)的各種問題，各種新型抗凝藥逐漸問世，較為突出的代表便是直接抗凝血酶藥——比伐盧定。該藥物的最大特點是安全性好，嚴重出血事件顯著減少［2］?，F(xiàn)以比伐盧定為主要分析對象，就藥理學特性和近5年其與普通肝素在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）于PCI 圍手術期應用的相關臨床研究做一綜述，總結其安全性和有效性，結合國內臨床應用狀況，分析其在臨床上的應用前景。

1 比伐盧定的藥理學特性

比伐盧定為包含20 個氨基酸多肽水蛭素衍生物的抗凝藥，不與血漿蛋白結合。比伐盧定能夠快速地將其藥物的催化位點與陰離子結合，之后快速地將其氨基端與凝血酶的活性位點（D-Phe-Pro-Arg-Pro）結合，繼而達到降低血液中高凝狀態(tài)的目的。但值得注意的是，比伐盧定的羧基端與凝血酶外部位點（Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu）結合，后因凝血酶的存在能夠破壞比伐盧定內部的Arg3 和Pro4 的肽鍵進而減弱羧基端的結合能力，發(fā)揮短暫而可逆的對凝血酶的抑制作用。在本品撤退后凝血酶的催化激活幾乎可完全恢復，因此沒有肝素所誘導的血小板減少和誘導抵抗等現(xiàn)象［3］。目前研究已經普遍證實比伐盧定具有一系列的優(yōu)勢：速效性、短半衰期、結構簡單易合成、實驗室檢測便捷等。該藥物在輕度腎功能不全患者體內，其清除不受影響，且中重度腎功能不全患者中，該藥物的清除效果僅較輕度腎功能不全患者降低約2%，不影響藥物活性［4］。既往Meta 分析也發(fā)現(xiàn)合并輕中度腎功能不全患者，比伐盧定的安全性并無顯著變化［5］。比伐盧定發(fā)揮效能的同時不需要輔助因子，抗凝效果可預測性較普通肝素強，在治療過程中也無需密切監(jiān)測凝血功能［6］。

與此同時，比伐盧定具有保護心血管的作用。有研究［7］表明，比伐盧定可以通過抑制炎癥和凋亡，進一步減輕再灌注損傷，改善缺血后心肌重構，縮小梗死心肌面積。相較之下，普通肝素會導致循環(huán)中抗血管生成肽水平升高，最終影響心肌的修復過程。

2 既往研究

盡管早期的REPLACE-2 研究［8］和ACUITY 研究［9］分別證明了無論是對于低危還是中高危的ACS 患者，相較于普通肝素，比伐盧定在PCI 圍手術期中應用更能顯著降低出血風險。同時HORIZONS-AMI 研究［10］還證明了比伐盧定對降低病死率有明顯益處。但對于既往比伐盧定和普通肝素的國內外研究，結果處于左右互搏的狀態(tài)，各類研究因臨床研究設計方案不一致或存在諸多研究設計不足讓研究結論備受挑戰(zhàn)。例如，普通肝素組存在同時應用及不應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑兩種情況，同時入院標準不嚴格的情況導致納入穩(wěn)定性心絞痛的患者。除此以外還有普通肝素劑量在60 ～100 U/kg不等。自比伐盧定在心血管領域應用以來，相較于普通肝素在PCI 圍手術期的臨床效益孰強孰弱尚無定論，其難以為臨床提供精確的抗栓治療指導。為此，下文將回顧近5年比伐盧定和普通肝素的臨床研究，探討比伐盧定應用于PCI 圍手術期抗凝的臨床前景。

3 近5年主要臨床研究

3.1 NAPLES Ⅲ研究NAPLES Ⅲ研究［11］是一項在ACS 患者中比較比伐盧定和普通肝素于PCI 術中的安全性與療效的前瞻性、單中心的雙盲隨機對照研究。該試驗納入合格患者837 例，隨機分為比伐盧定組（n= 418）和普通肝素組（n= 419）。比伐盧定組患者開始以0.75 mg/kg 彈丸式注射，隨后術中以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈應用。為保持ACT ≥250 s，保持0.3 mg/kg 額外注射比伐盧定。普通肝素組患者術前普通肝素以70 IU/kg 經靜脈注射。主要終點為30 d 內根據(jù)REPLACE-2 標準定義的住院期間大出血（其中主要包括以下5 類：顱內出血、眼底出血、腹膜后出血、血紅蛋白下降超過3 g/dL 和需要輸2 U 以上紅細胞或全血的其他部位的出血）。次要終點主要為REPLACE-2 標準定義的住院期間的大出血和小出血事件（不滿足大出血標準的出血），其他標準的住院期間大出血，主要心血管事件（包括30 d 內的心源性死亡、非致死性心肌梗死、緊急的靶血管血運重建及小出血）和1年內的主要心血管事件。隨訪30 d 后發(fā)現(xiàn)比伐盧定組較普通肝素組發(fā)生主要終點事件主要期間的大出血發(fā)生率無明顯下降（3.3%vs.2.6%，P= 0.54）。與此同時，盡管比伐盧定組較普通肝素組在總出血事件（8.1%vs.9.1%，P= 0.71）發(fā)生概率降低，但差異無統(tǒng)計學意義。同樣的就缺血事件的研究而言，比伐盧定和普通肝素組在圍手術期心肌梗死的的發(fā)生概率上（21.8%vs.21.5%，P= 0.93）2 組之間差異無統(tǒng)計學意義。隨訪30 d，兩組內分別僅有2 例（0.5%）發(fā)生支架內血栓事件。

盡管如此，該研究為單中心研究，同時樣本量較其他研究小，比伐盧定組部分患者在PCI 術中額外注射普通肝素，該研究是否能真正反映比伐盧定的臨床效益還有待商榷。

3.2 BRIGHT 研究BRIGHT 研究［12］是一項比較比伐盧定與普通肝素聯(lián)合或者不聯(lián)合替羅非班在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）中的大型多中心隨機開放的前瞻性臨床研究。該試驗一共納入合格的2 194 例AMI 患者行PCI 治療，其中ST 段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者1 925 例，非ST 段抬高性心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者269 例。將這些患者按照相同的比例分為比伐盧定組（n= 735）、普通肝素組（n= 729）、普通肝素加替羅非班組（n=730）。比伐盧定組0.75 mg/kg 靜脈推注比伐盧定，隨后1.75 mg/（kg·h）靜脈滴注，術后維持30 min ～4 h，必要時0.2 mg/（kg·h）靜脈滴注。普通肝素組100 U/kg 靜脈推注，普通肝素加替羅非班組需開始以60 U/kg 普通肝素和替羅非班10 μg/kg 靜脈推注，隨后替羅非班以0.15 μg/（kg·min）微量泵泵入，維持18 ～36 h。主要終點為30 d 內凈臨床不良事件，包括主要不良心腦血管事件（全因死亡、再次心肌梗死、靶血管再次血運重建、腦卒中和死亡）和BARC 定義的出血事件。次要終點包括30 d血小板減少癥、30 d 或1年的支架內血栓形成。研究結果表明比伐盧定組較普通肝素組（8.8%vs.13.2%，P= 0.08）和普通肝素聯(lián)合替羅非班組（8.8%vs.17%，P ＜0.01）在30 d 內主要終點事件的發(fā)生概率上顯著下降。與此同時，在30 d 內發(fā)生的出血事件上，比伐盧定組較普通肝素組和普通肝素聯(lián)合替羅非班組（4.1%vs.7.5%vs.12.3%，P＜0.01）的發(fā)生概率也可以顯著降低。與之相對的，30 d 內主要不良心臟或腦血管事件、血小板減少癥，術后24 h 急性支架內血栓在3 組之間差異并無統(tǒng)計學意義。隨訪1年結果同樣顯示，比伐盧定組出血及相關不良臨床事件顯著降低。在術后支架內血栓形成事件上，隨訪30 d 和隨訪1年的結果都提示在比伐盧定在降低出血風險的同時沒有顯著增加支架內血栓事件。同時，該研究也行亞組分析對老年患者、女性、橈動脈通路者討論。其結果提示對于年齡＞65 歲的出血事件的高危老年患者而言，PCI 圍術期應用比伐盧定是安全有效的，與普通肝素或普通肝素聯(lián)合替羅非班相比，可降低術后30 d 及12 個月的出血事件風險且不增加缺血事件發(fā)生概率［13］。亞組分析證實女性AMI 患者危險因素高于男性，但在比伐盧定組中女性和男性患者就術后隨訪30 d 的凈臨床不良事件和主要不良心腦血管事件而言差異無統(tǒng)計學意義［14］。其與普通肝素組和普通肝素聯(lián)合替羅非班組相較，比伐盧定可顯著減少女性患者PCI 術后30 d 主要終點事件的風險。與此同時，橈動脈亞組分析也說明比伐盧定的使用使經橈動脈通路的PCI 治療的AMI 患者明顯獲益，其中主要體現(xiàn)在30 d 的凈臨床不良事件明顯降低［15］。

BRIGHT 研究首次提出了“抗栓空窗期”的概念，通過術后足量注射比伐盧定術后30 min 至4 h的方法，已證實可以有效降低術后支架內血栓的風險，并不增加出血風險事件概率。同時大多數(shù)研究對于PCI 圍手術期普通肝素最佳抗凝劑量尚無定論。BRIGHT 研究在肝素組的給藥劑量采用了100 U/kg，遠高于其他研究的用量。而BRIGHT研究出血事件發(fā)生概率為1.5%，遠低于其他研究出血事件的發(fā)生概率，這高度提示100 U/kg 肝素在PCI 圍手術期中的應用是安全有效的。

然而，GARGIULO 等［16］的一項研究提示：無論對于NSTEMI 還是STEMI 的患者，術后持續(xù)應用比伐盧定并不能降低主要終點事件的發(fā)生概率。盡管如此，亞組分析發(fā)現(xiàn)術后全劑量應用比伐盧定者與低劑量應用者相比全劑量應用能夠顯著其患者預后。該項研究的納入的STEMI 與NSTEMI 的比例近似4：3，而BRIGHT 研究的比例約為8∶1。目前納入過多的NSTEMI 患者是否對本次研究中應用比伐盧定后所觀察的主要終點事件發(fā)生概率造成的影響還尚無定論。在此基礎上，對于術后延長比伐盧定究竟選擇全劑量還是低劑量持續(xù)性應用還有待繼續(xù)研究。

3.3 MATRIX 研究MATRIX 研究［17］是一項在ACS 患者中比較比伐盧定和普通肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑聯(lián)合應用的大型多中心隨機研究。該試驗納入患者共7 213 例患者（包括STEMI 4 010 例，NSTEMI 3 203 例），將其分為比伐盧定組（n= 3 610）和普通肝素聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組（n= 3 603），其中比伐盧定組還分為術后應用比伐盧定組（n= 1 799）和術后立即停用比伐盧定組（n= 1 811）。研究要求STEMI 患者需在冠脈造影前隨機化分配，NSTEMI 患者則在冠脈造影后PCI之前隨機化分配。比伐盧定組若術后立即停藥的患者便以0.75 mg/kg 在術中經靜脈彈丸式注射，隨后術中以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈應用。之后該組按分組用藥，術后繼續(xù)用藥組可以選擇4 h 內全劑量靜脈注射比伐盧定，或者0.25 mg/kg 注射比伐盧定至少6 h。普通肝素組中沒有聯(lián)合應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的按70 ～100 U/（kg·h）靜脈注射，聯(lián)合應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的按50 ～70 U/（kg·h）注射。MATRIX 研究的主要終點為30 d 時緊急靶血管血運重建、確定的支架內血栓和凈不良臨床事件。次要終點包括心源性死亡，支架內血栓。研究發(fā)現(xiàn)：比伐盧定組與普通肝素組相比，在全因死亡事件（1.7%vs.2.3%，P=0.04）和心源性死亡事件（1.5%vs.2.2%，P= 0.03）發(fā)生概率明顯下降。與之相同的，比伐盧定較普通肝素組在大出血事件發(fā)生概率（1.4%vs.2.5%，P＜0.001）也能顯著降低。但2 組在30 d 的主要不良心血管事件（10.3%vs.10.9%，P= 0.44）和凈不良臨床事件上（11.2%vs.12.4%，P= 0.12）并無明顯差異性。對于缺血事件而言，2 組發(fā)生心肌再梗死（8.6%vs.8.5%，P= 0.93）和卒中（0.4%vs.0.5%，P= 0.57）也無顯著差異。但就支架血栓（1.0%vs.0.6%，P= 0.048）而言，比伐盧定組較普通肝素組的風險顯著升高。亞組分析就BRIGHT 研究的抗凝空窗期進一步探究，然而結果證實將抗凝藥物比伐盧定使用延長至PCI 完成后至少4 h 與PCI 完成后立即停藥相較，兩亞組主要終點發(fā)生率相似，繼續(xù)比伐盧定組和停藥組分別為11.9%和11.0%（RR= 0.91，P= 0.34），提示通過PCI 術后延長應用比伐盧定無法顯著提高患者的獲益水平。但有趣的是，通過在比較PCI 術后比伐盧定全劑量靜脈注射和低劑量靜脈注射患者與肝素組術后30 d 主要終點的發(fā)生概率上同樣證實是PCI 術后全劑量較低劑量靜脈注射對于患者的臨床獲益有更明顯作用［18］。該研究就性別進行亞組分析也得出與BRIGHT 研究不一樣的結果：ACS 患者中男性與女性在危險因素和血栓負荷上無顯著差異。不過，該研究也得出一同BRIGHT 研究同樣結論：在ACS的患者中，比伐盧定組在心腦血管不良事件和凈不良臨床事件的發(fā)生概率上男性與女性差異無統(tǒng)計學意義［19］。對1年的隨訪結果進行分析還進一步發(fā)現(xiàn)PCI 術后無論有無持續(xù)應用比伐盧定，主要不良心血管事件發(fā)生率或凈不良臨床事件都不能得到有效地控制［20］。

但對于MATRIX 研究而言，普通肝素組與比伐盧定組應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的比例并沒有得到很好的平衡（25.9%vs.4.6%），目前糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑對該研究終點事件的影響仍是未知數(shù)。在普通肝素組中，普通肝素的劑量在70 ～100 U/kg 不等，與此同時比伐盧定組中有39.2%的患者應用過普通肝素，最終從該研究中難以正確評估比伐盧定的抗凝效應與出血風險，其研究結論仍然需要繼續(xù)驗證。

3.4 CathPCI 注冊研究CathPCI 注冊研究［21］是一項基于美國的國家心血管數(shù)據(jù)庫的研究數(shù)據(jù)所進行的回顧性研究。該研究納入合格的通過橈動脈通路行PCI 的STEMI 患者67 368 例，其中比伐盧定組29 660 例，普通肝素組42 158 例。比伐盧定組接受GP IIb/IIIa 抑制劑干預的比例僅為22.9%，而普通肝素組高達59.4%（P＜0.001）。該研究主要分析住院期間所發(fā)生的臨床事件差異有無統(tǒng)計學意義。研究人員對未校正的結果分析發(fā)現(xiàn)比伐盧定組與肝素組相比，在術后死亡、心肌梗死和卒中等主要事件的發(fā)生概率上（4.6%vs.4.7%，P= 0.47）差異無統(tǒng)計學意義。進一步分析，值得注意的是比伐盧定組的出血事件的發(fā)生概率（6.8%vs.8.1%，P＜0.001）顯著下降，住院時間明顯縮短［（4.3 ± 4.2）vs.（4.5 ± 6.1），P＜0.001］，但接受比伐盧定的患者支架內血栓形成的發(fā)生率顯著增加（1.03%vs.0.62%，P＜0.001）。研究團隊對多個變量進行校正和進行傾向性評分，再分析發(fā)現(xiàn)對于接受比伐盧定的患者較于普通肝素患者在死亡、心肌梗死和卒中等主要事件的發(fā)生概率上（OR= 0.95，95%CI：0.87 ～1.05，P= 0.358）差異無統(tǒng)計學意義。而進一步分析證實比伐盧定也不能進一步有效地預防出血事件的發(fā)生（OR= 0.98，95%CI：0.91 ～1.05，P= 0.57）。不過對于支架內血栓此類缺血事件而言，OR值差異仍然具有統(tǒng)計學意義（OR= 2.11，95%CI：1.73 ～2.57，P＜0.001）。但是，另一指標住院時間2 組比較差異無統(tǒng)計學意義。

該研究并非隨機對照研究，僅為基于數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，對于入組的患者并無嚴格把控，包括患者基線沒有保持一致，用藥方案沒有統(tǒng)一，同時沒有有效地定義主要終點事件和次要終點事件的范圍。盡管該研究通過傾向性評分來減少誤差，但是其分析結果仍然存在較大偏倚，難以客觀反映臨床實際情況。在此基礎上，接受比伐盧定抗凝的患者中有一部分接受了普通肝素的干預，為此本研究中難以衡量上述兩種抗凝藥的臨床效益。再者對于STEMI 的患者而言，術后長達1 個月的時間均處于高風險期，而本研究僅僅統(tǒng)計住院期間的臨床事件，而無出院后的隨訪信息，導致該研究難以為臨床決策提供有效的指導。

3.5 VALIDATE-SWEDEHEART 研究VALIDATE-SWEDEHEART 研究［22］是一項在心肌梗死的患者當中比較比伐盧定和普通肝素單一治療療效的多中心隨機對照開放性的回顧性研究。該研究納入合格患者6 006 例，包括3 005 例STEMI患者與3 001 例NSTEMI 患者。在動脈造影后PCI前將患者隨機化分配，按1∶1 分為比伐盧定組（n= 3 004）和普通肝素組（n= 3 002），同時也根據(jù)心肌梗死的類型和醫(yī)院進行分層。試驗患者隨機化之前均靜脈運用普通肝素抗凝。比伐盧定組開始以0.75 mg/kg 經靜脈彈丸式注射，隨后術中以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈應用，持續(xù)到血運重建完成。普通肝素組70 ～100 U/kg 動脈推注。隨訪180 d 獲取研究結果。主要終點為180 d 內的全因死亡率、心肌梗死和大出血發(fā)生率。次要終點包括STEMI 和NSTEMI 的死亡率、心肌梗死及大出血事件發(fā)生率，以及卒中和支架內血栓發(fā)生率。將死亡原因分為心源性死亡和非心源性死亡，將大出血事件按BARC 標準分為2、3、5 型出血。將180 d 隨訪結果進行分析，可得：比伐盧定組較普通肝素組在主要終點事件（12.3%vs.12.8%，P=0.54）、心肌梗死（2.0%vs.2.4%，P= 0.33）、大出血（8.6%vs.8.6%，P= 0.98）、確定的支架血栓（0.4%vs.0.7%，P= 0.09）和死亡（2.9%vs.2.8%，P= 0.76）發(fā)生概率上差異無統(tǒng)計學意義。主要終點事件中大出血事件發(fā)生概率為2/3，大出血事件中2/3 為2 型出血，1/3 為3 型或者5 型嚴重出血。在NSTEMI與STEMI 亞組與其他亞組分析結果與上述結果一致。唯一有明顯差異的為參與研究運用抗凝藥治療的患者較入選后排除不接受抗凝藥治療患者在病死率上（2.9%vs.8.1%）有明顯下降。另有亞組分析結果提示無論對于股動脈通路和橈動脈通路的患者而言，比伐盧定都不能顯著降低缺血事件的發(fā)生概率［23］。另一方面，在性別的亞組分析結果中值得注意的是，對于女性患者而言比伐盧定較普通肝素的干預能有效地下調相關不良事件的發(fā)生風險［24］。

同年同樣團隊基于相同數(shù)據(jù)庫的SWEDEHEART 研究［25］結果與VALIDATE-SWEDEHEAR 研究并不一致，其證實了比伐盧定能夠降低1 個月和1年的病死率。盡管該研究肯定了比伐盧定的臨床效益，但由于諸多原因該研究并未歐洲指南的制定提供新的臨床證據(jù)。而VALIDATE-SWEDEHEAR 研究的發(fā)表，極大地參與歐洲ACS 患者抗栓指南的制定。事實上VALIDATE-SWEDEHEAR 研究并非嚴格的隨機對照研究，是基于瑞典數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行的基于注冊登記研究的隨機對照試驗，其能否反應ACS 患者的真實情況仍值得商榷。研究入選患者為STEMI 與NSTEMI 各一半，而二者的病理生理機制存在差別，STEMI 中血栓負荷較NSTEMI 明顯更重，心肌壞死程度更深，對心功能影響更大［26］。既往研究主要納入STEMI 的患者，但該納入等量的STEMI 與NSTEMI患者，比伐盧定治療組獲益水平是否會因此受到變化有待進一步驗證。另外入選的患者全部應用新型P2Y12 抑制劑，在該研究中入選人群的出血風險有可能會波動，其出血事件的發(fā)生概率真實反映客觀情況還值得深究。對于比伐盧定組而言，91%的入選患者應用普通肝素，在此基礎上兩種藥物之間的臨床效益之間的差異有可能無法有效地在研究中體現(xiàn)。同時存在僅有65%的患者術后延長注射比伐盧定的現(xiàn)象，平均時間為57 min，與既往研究中的比伐盧定組患者全部術后延長注射4 h 相比，此類操作有可能與該研究中的缺血事件發(fā)生概率上升相關。最后該研究選擇180 d 作為主要終點，目前多數(shù)研究以30 d作為觀察抗凝療效和安全性的最佳時間點，這一事件點的設定最后是否會導致比伐盧定降低短時間內出血事件的發(fā)生概率尚未明確。

4 總結與展望

對于ACS 行PCI 的患者來說，其血栓形成負荷高，選擇合適的抗凝藥，從而降低血栓形成尤為重要。但同時，對出血風險高的患者而言，如何有效地抗栓成為一項難題。目前PCI 的相關研究層出不窮，PCI 圍術期的抗栓藥物的選擇依然是研究的熱點。

不可否認的是，普通肝素有易于檢測、使用方便、價格低廉等優(yōu)點，在PCI 的抗凝治療中仍然處在舉足輕重的地位。近年來，比伐盧定的問世，且相較于普通肝素的多種優(yōu)點，人們還在探索其在PCI 當中的應用的臨床證據(jù)。目前，尚未明確兩種藥物究竟誰能收獲更高的臨床效益。盡管近5年來的NAPLES Ⅲ研究，MATRIX 研究 和VALIDATESWEDEHEART 研究等多項研究并不支持比伐盧定較普通肝素在抗凝治療中有更高效的臨床效益，然而需要客觀辯證分析各個研究結果，認真思考該研究是否客觀地反映兩種抗凝藥物真實的抗凝臨床效益。

BRIGHT 研究是目前較多學者公認的其研究方案嚴謹合理的研究。同時與西方人群相比，亞洲人群對抗栓藥物具有獨特的反應性和風險-獲益特征。該研究是國內第一個多中心比較比伐盧定和普通肝素療效的研究，其研究對象為中國人，相比于其他國際上的研究，該研究更能為國內PCI的抗栓策略提供有效的指導。

國內指南［27］明確指出無論是NSTEMI 與STEMI，PCI 手術期間常規(guī)比伐盧定抗凝為IA 類推薦。近兩年伴隨著其他研究的發(fā)表，2018 歐洲血管重運指南［28］中明確指出對于NSTEMI 患者行PCI 常規(guī)使用比伐盧定抗凝由Ⅰ類推薦下調至Ⅱa類推薦，對于STEMI 患者行PCI 常規(guī)使用比伐盧定抗凝從Ⅱa 類推薦下調至Ⅱb 推薦，其主要證據(jù)來源于VALIDATE-SWEDEHEART 研究。提示還需重新客觀審視指南對比伐盧定推薦級別的變化。除了VALIDATE-SWEDEHEART 研究，歐盟一直采用鼓勵低醫(yī)療費用的臨床策略，故仍提倡PCI 圍手術期常規(guī)應用普通肝素。截至目前，國人是否應該采用按照歐洲指南的推薦，較比伐盧定而言更應該常規(guī)應用普通肝素仍然在討論當中。

比伐盧定作為一種新型抗凝藥物，在其作用機制明確、優(yōu)點突出的背景下，已經越來越在臨床得到青睞。每一種新型藥物到臨床上大規(guī)模應用的過程必然會飽受爭議與詬病，隨著臨床研究的不斷開展，不久必將明確不可比擬的優(yōu)勢。展望未來，不斷開展的就比伐盧定和普通肝素有效性和安全性的隨機對照研究，其研究結果的勢必將提供新的依據(jù)。

同時在研究中，需建立臨床研究的合作網絡，收集大樣本數(shù)據(jù)，尤其是積累中國人本身的臨床數(shù)據(jù)。目前國內的研究結果與歐美研究研究結果有較大差異，其可能潛在原因在于人種和基因的差異性。未來研究可以同時就亞裔人群與歐美人群進行樣本數(shù)據(jù)收集與結果對比，進一步探討人種差異性及相關基因之間的差異是否與PCI 圍手術期運用比伐盧定后的獲益和風險相關。