孫瑞華,蔡新生

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)研究生(濟(jì)南 250300)；2.山東省濰坊市中醫(yī)院腫瘤中心(濰坊261000)

在我國(guó)，大腸癌發(fā)病率與死亡率均位居前五位[1]。西醫(yī)以手術(shù)、放化療、靶向及免疫等綜合治療，在治療大腸癌的同時(shí)有嚴(yán)重的副反應(yīng)，甚至使患者終止治療。大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療大腸癌在減輕放化療所致毒副反應(yīng)、提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀、延長(zhǎng)生存期等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可貫穿于腫瘤治療的所有階段。

1 病因病機(jī)

我國(guó)古代文獻(xiàn)中并無(wú)“大腸癌”病名的記載，根據(jù)其臨床癥狀，可歸納為“鎖肛痔”、“腸風(fēng)”、“臟毒”、“腸蕈”等的范疇。中醫(yī)認(rèn)為大腸癌病位在大腸，與脾胃密切相關(guān)，是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，由于飲食、情志等所傷，導(dǎo)致氣滯血瘀、濕熱下注、脾虛濕盛等，日久成積而成本病?，F(xiàn)代醫(yī)家周岱翰教授[2]認(rèn)為大腸癌是由于飲食不節(jié)，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，熱毒壅于腸道，日久成癰而致癌腫，病機(jī)與“壅塞”有關(guān)。國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘[3]認(rèn)為該病的病因病機(jī)為飲食不節(jié)損傷脾胃,津液運(yùn)化失常，濕熱內(nèi)生,下迫腸道,腑氣不通，氣滯血瘀蘊(yùn)結(jié)日久而成積塊，正氣不足、脾腎虧虛是發(fā)病之本，濕熱、火毒瘀滯是標(biāo)。孫桂芝[4]教授認(rèn)為大腸癌的病機(jī)為正虛與邪實(shí)并存，是由于外感邪毒、飲食、情志、酒色等，損傷臟腑，致使?jié)駸嵯伦?，腑氣不通，形成本病。裴正學(xué)[5]教授認(rèn)為大腸癌的發(fā)病之本為脾腎虧虛、正氣不足，以濕邪、熱毒、瘀滯為標(biāo)。柴可群[6]教授認(rèn)為大腸癌是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，以脾腎虧虛為主，外邪、飲食、情志等所傷，使得臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)化失常，氣滯血瘀、痰凝積聚等形成本病。王瑞平[7]教授認(rèn)為大腸癌是在多種致病因素的共同作用下，痰、瘀、濕等交結(jié)形成癌毒，積聚于腸道，日久形成腸積。曹洋[8]認(rèn)為大腸癌是由于先天稟賦不足，飲食、情志、外邪等損傷脾胃，運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)生，氣血運(yùn)行受阻，氣滯血瘀，濕毒瘀滯凝結(jié)所致，脾虛濕阻是大腸癌的根本病機(jī)。蔡新生[9]團(tuán)隊(duì)基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論指導(dǎo)下中國(guó)癌癥發(fā)病大數(shù)據(jù)得出了新的病因病機(jī)—“形氣敗亂”。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為腫瘤是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期收受四時(shí)不正之氣，致使五臟陰陽(yáng)不和、五臟功能失調(diào)、五行生克制化失衡，導(dǎo)致“行氣敗亂”，是腫瘤的核心病機(jī)。

2 辨證分型

由于大腸癌的病機(jī)復(fù)雜，單一證型不可將之概括，根據(jù)癥候分為不同證型。關(guān)于大腸癌的辯證分型，我國(guó)目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同醫(yī)家對(duì)大腸癌臨證分型有不同見(jiàn)解。1996年出版的《中醫(yī)腫瘤防治大全》中的分型是認(rèn)知度較廣的，分為脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虧證、氣血兩虧證、肝胃陰虛證、濕熱下注證、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證。周岱翰[10]教授把大腸癌分為濕熱型、瘀毒內(nèi)結(jié)型、脾腎虧虛型、氣血虧虛型，以“六腑以通為用”為治則。張愛(ài)萍[11]教授根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將大腸癌分為濕熱型、瘀毒型、脾腎虧虛型3種。蔣益蘭[12]教授根據(jù)大腸癌臨床分期不同，將其分為不同證型，早期術(shù)后患者多為氣血虧虛證;中晚期患者：放療后多為氣陰兩傷證;化療后多為脾腎虧虛證;晚期患者多見(jiàn)氣血虧虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾胃虛寒等所致的瘀毒內(nèi)結(jié)型。葛青云[13]基于現(xiàn)代文獻(xiàn)分析，得出瘀毒內(nèi)阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證、氣血虧虛證5類(lèi)最常見(jiàn)。

3 治 療

3.1 單純中醫(yī)治療

3.1.1 經(jīng)方治療：經(jīng)方治療腫瘤是根據(jù)患者的病證特點(diǎn)，先辨六經(jīng)，再辨方證，辨證準(zhǔn)確時(shí)，具有效如桴鼓的臨床療效。經(jīng)方有狹義與廣義之分，本處著重論述狹義經(jīng)方。狹義經(jīng)方是指醫(yī)圣張仲景所著《傷寒論》中所載方劑，書(shū)中所載方劑具有用量少、效專(zhuān)力宏等特點(diǎn)，后世醫(yī)家認(rèn)為其主要治療外感病，縱觀臨床實(shí)踐，實(shí)體腫瘤的病機(jī)與六經(jīng)有重要的相關(guān)性，對(duì)腫瘤的治療有重要的指導(dǎo)意義，在腫瘤的整體治療與控制其并發(fā)癥具有重要的臨床指導(dǎo)意義。史春賢[14]根據(jù)“六經(jīng)-方證辨證理論”，臨床應(yīng)用烏梅丸合桃花湯加減治療結(jié)腸癌術(shù)后腹瀉患者1例，治療后癥狀消失，半年后隨訪未再?gòu)?fù)發(fā)。吳心力[15]通過(guò)六經(jīng)辨證將1例直腸癌患者辨為太陽(yáng)與太陰合病，以桂枝湯合外臺(tái)茯苓飲隨證加減，3個(gè)月后腫瘤療效評(píng)價(jià)為PR。李斯文[16]教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為結(jié)直腸癌術(shù)后腹瀉患者多為脾胃虛弱、濕熱下注型，運(yùn)用葛根芩連湯加減治療取得了顯著臨床療效。

3.1.2 中藥灌腸治療：中藥灌腸最早記載于張仲景所著的《傷寒論》中，如蜜煎導(dǎo)法、豬膽汁導(dǎo)法。中藥灌腸在臨床應(yīng)用非常廣泛，避開(kāi)了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，直達(dá)病所，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)治療，提高藥物利用度，避免不良反應(yīng)，尤其適用于晚期惡性腫瘤不能進(jìn)食者。張振濤[17]等人通過(guò)中藥灌腸局部治療26例中晚期直腸癌患者，藥物組成：白花蛇舌草、白英、地榆各15 g， 白頭翁20 g，干蟾皮、龍葵、三七粉、 蛇床子、蔥白各10 g ，蜂蜜20 g，結(jié)果表明該藥灌腸療效優(yōu)于單純化療組。蘭立群[18]等人通過(guò)將50例晚期直腸癌患者隨機(jī)分為25例治療組和25例對(duì)照組，對(duì)照組給予抗腫瘤中藥服用與免疫調(diào)節(jié)劑，治療組給予中藥保留灌腸，結(jié)果顯示，治療組在臨床療效、改善中醫(yī)癥候、生活質(zhì)量、癌痛、腫瘤標(biāo)志物、中位生存期均優(yōu)于對(duì)照組，并由此得出結(jié)論：中藥保留灌腸可顯著改善晚期直腸癌患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

3.2 中西醫(yī)結(jié)合治療

3.2.1 中藥配合術(shù)后：手術(shù)是大腸癌的根治方法，但術(shù)后患者易出現(xiàn)腸梗阻、腹瀉、便秘等臨床癥狀，甚至威脅生命。西醫(yī)治療通常用止瀉藥、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等藥物，具有一定局限性，療效不盡人意。中醫(yī)藥在改善上述癥狀具有西醫(yī)不可替代的優(yōu)勢(shì)。胡守友[19]教授認(rèn)為腸癌患者本身就有陽(yáng)氣虧虛，手術(shù)治療使陽(yáng)氣更加虛弱，脾胃運(yùn)化功能失常，氣血生化無(wú)源，無(wú)以推動(dòng)糟粕排出，另外腸癌患者多有痰、瘀等停滯于腸道，以溫陽(yáng)健脾、化瘀散結(jié)為治療大腸癌術(shù)后便秘的原則，臨床療效顯著。曹波[20]等通過(guò)觀察60例直腸癌術(shù)后腹瀉患者，試驗(yàn)組服用真人養(yǎng)臟湯治療，對(duì)照組服用鹽酸洛哌丁胺治療，結(jié)果為治療組的排便功能優(yōu)于對(duì)照組。應(yīng)智慧[21]應(yīng)用中藥大黃、延胡索、大腹皮、枳殼、厚樸等藥物外敷治療結(jié)腸癌術(shù)后腸梗阻，療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

3.2.2 中藥配合化療：化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)殺傷正常細(xì)胞，致使腹瀉、便秘、腹痛、嘔吐等毒副反應(yīng)，臨床上常常聯(lián)合中藥治療大腸癌，對(duì)上述不良反應(yīng)的改善收到了較好的臨床療效。李秀芹[22]等應(yīng)用中藥聯(lián)合化療治療中晚期結(jié)腸癌，治療組用FOLFOX4化療方案聯(lián)合自擬扶正消積方，對(duì)照組單純用FOLFOX4化療方案，共治療2個(gè)周期，治療后2組患者T淋巴細(xì)胞變化情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究證明扶正消積方可以提高患者免疫力。伊凡[23]等應(yīng)用中藥益氣復(fù)生方聯(lián)合m FOLFOX6方案全身化療治療大腸癌術(shù)后患者，治療組用中藥益氣復(fù)生方聯(lián)合m FOLFOX6方案全身化療，對(duì)照組單純應(yīng)用m FOLFOX6方案全身化療，結(jié)果顯示中藥益氣復(fù)方聯(lián)合化療不僅可以改善患者生活質(zhì)量，而且可以減少化療所致的毒副反應(yīng)。

3.2.3 中藥配合放療：中醫(yī)認(rèn)為放療射線為熱毒，損耗氣陰，放療后患者出現(xiàn)口渴、咽痛、舌炎、低熱、乏力等氣津兩傷的臨床變現(xiàn)，亦可并發(fā)放射性直腸炎，給患者帶來(lái)痛苦，降低生活質(zhì)量。中藥的應(yīng)用可預(yù)防及減少此類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生率。臨床上通常用中藥保留灌腸來(lái)治療及預(yù)防放射性直腸炎，效果顯著。夏桂萍[24]通過(guò)觀察48例宮頸癌放射性治療并發(fā)放射性直腸炎，觀察組采用中藥保留灌腸，對(duì)照組采用西藥保留灌腸，結(jié)果顯示觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組。趙仁[25]等人應(yīng)用益氣養(yǎng)陰基本方治療直腸癌放射治療后氣陰虧虛型患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方可以改善放療期間不良反應(yīng)，提高免疫力，減輕放療毒副反應(yīng)。

3.2.4 中藥配合靶向藥物：當(dāng)今，分子靶向藥物是臨床上研究熱點(diǎn)，給腫瘤患者帶來(lái)了希望，使得復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌生存期得以延長(zhǎng)。與此同時(shí)，亦不得不面臨副反應(yīng)的問(wèn)題。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗所致皮疹是臨床最常見(jiàn)的副反應(yīng)，患者的生存期和皮疹的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[26]。帕尼單抗除了皮疹，還有腹瀉、腹痛、乏力等癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合臨床變現(xiàn)，辨證論治，應(yīng)用中藥減輕毒副反應(yīng)。李平[27]教授認(rèn)為皮疹的主要病機(jī)為肺經(jīng)風(fēng)熱 ，采用老鸛草、苦參、紫草、白鮮皮等水煎外洗于皮疹處，取得很好的臨床療效。李陽(yáng)[28]等通過(guò)觀察90例肺癌患者，治療組予金銀花、苦參、紫草、威靈仙、黃芩、百部、黃精煎湯外洗，對(duì)照組予以爐甘石外洗劑外涂，兩組的總有效率分別為93.3%、66.7%，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

3.3 中藥精準(zhǔn)治療大腸癌 腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所處的內(nèi)環(huán)境，由許多基質(zhì)細(xì)胞組成，如免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管細(xì)胞等，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷徙及新生血管的生成等具有重要的作用。目前，對(duì)于大腸癌的治療，抗血管生成制劑已成功廣泛應(yīng)用于臨床，并取得很好的臨床療效。中醫(yī)藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，可以調(diào)控大腸癌的腫瘤微環(huán)境，是治療大腸癌的中藥機(jī)制。

3.3.1 中醫(yī)藥抑制腫瘤新生血管生成：史璇[29]等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的形成與VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的高度表達(dá)有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)腫瘤的最大直徑和浸潤(rùn)程度與VEGF的表達(dá)有關(guān)。Lin[30]等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草的提取物可能通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞和結(jié)腸癌VEGF的表達(dá)抑制結(jié)腸癌腫瘤血管的生成；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成的機(jī)制可能與下調(diào)SHH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其靶基因VEGF的表達(dá)有關(guān)。Yang J[31]等人研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物半枝蓮多糖可抑制腫瘤血管生成，機(jī)制為半枝蓮多糖通過(guò)抑制HER2通路抑制腫瘤血管生成。王容容[32]等人通過(guò)建立裸鼠人腸癌移植瘤模型發(fā)現(xiàn)健脾消癌方(莪術(shù)、重樓、人參、郁金、薏苡仁、半枝蓮等組成)對(duì)裸鼠腸癌移植瘤的生長(zhǎng)有抑制作用，機(jī)制為下調(diào)血清VEGF的表達(dá)，抑制新生血管的生成有關(guān)。劉曼曼[33]等發(fā)現(xiàn)抑癌方可能通過(guò)降低HIF-1α及血清VEGF的表達(dá)抑制血管生成，從而抑制小鼠腸癌抑制瘤的生長(zhǎng)。

3.3.2 中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞：胡兵[34]等人通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)藤龍補(bǔ)中湯可以升高CD3+、CD4+、CD8+CD28+T細(xì)胞亞群數(shù)量，通過(guò)上調(diào)IL-12促進(jìn)Th1分化，從而激發(fā)Th1型免疫反應(yīng)改善晚期大腸癌患者的免疫功能。盧艷琳[35]等研究發(fā)現(xiàn)胃腸安方與胸腺肽α1聯(lián)用，可使大腸癌術(shù)后化療患者CD3+、CD4+、CD8+數(shù)目提高，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的數(shù)量，以及降低IL-10、TGF-β相關(guān)因子的表達(dá)發(fā)揮免疫調(diào)控作用。張欣悅[36]等人實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)加味四君子湯可以抑制小鼠移植瘤的生長(zhǎng)，機(jī)制可能為下調(diào)腫瘤微環(huán)境內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2型TAMs的表達(dá)有關(guān)[37]。黃芪提取物黃芪甲苷可促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)STAT1磷酸化，使巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞發(fā)生極化,啟動(dòng)巨噬細(xì)胞相關(guān)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫抗腫瘤作用。

3.3.3 中醫(yī)藥抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是腫瘤組織中成纖維細(xì)胞的活化狀態(tài)，與腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。周春先[38]等人發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參液可以通過(guò)干預(yù)CAFs，抑制腫瘤細(xì)胞DLD-1遷移能力來(lái)抑制腫瘤，機(jī)制可能為下調(diào)CAFs中miR-1290有關(guān)。CAFs是對(duì)結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用[39]，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)解毒三根湯(藤梨根、水楊梅根、虎杖根)通過(guò)下調(diào)CAFs細(xì)胞中α平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)及MMp-9、TGF-β1分泌抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移；提高CAFs中Sirtlde表達(dá)，上調(diào)IkBα及IkKα/β磷酸化，抑制P65磷酸化；通過(guò)以上機(jī)制干預(yù)CAFs來(lái)抑制結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，中醫(yī)藥治療大腸癌逐漸得到了患者的認(rèn)可，特別是對(duì)于晚期大腸癌不能手術(shù)，不能耐受放化療、靶向等治療的患者，中醫(yī)藥占據(jù)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀，減輕化療毒副反應(yīng)、延長(zhǎng)生存期等方面。隨著分子生物學(xué)的深入研究，為中醫(yī)藥治療大腸癌奠定了基礎(chǔ)。與此同時(shí)也存在一些問(wèn)題：①對(duì)于大腸癌的治療，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一的辨證分型與方劑；②多數(shù)研究為臨床報(bào)道，缺乏隨機(jī)雙盲、多中心、大樣本、大數(shù)據(jù)的臨床研究，不足以提供循證依據(jù)，缺乏說(shuō)服力；③中醫(yī)藥治療大腸癌目前為輔助手段，單純應(yīng)用中藥治療的臨床研究及應(yīng)用少；④對(duì)于中藥增效減毒的機(jī)制沒(méi)有深入的研究。結(jié)合上述的問(wèn)題，今后的研究方向應(yīng)著眼于中藥抗癌的作用機(jī)理，開(kāi)展更加廣泛的臨床研究，為中藥治療大腸癌尋找循證依據(jù)，制定統(tǒng)一的辨證分型與方劑，延長(zhǎng)大腸癌患者的生存期。