李雪梅，王賀，羅明華，司春嬰，毛文峰，劉俊呈，解金紅，關(guān)懷敏

(1河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州400003；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

目前藥物治療無效的冠心病患者最常用的治療方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。近年來我國冠心病PCI例數(shù)呈上升趨勢(shì)[1]。經(jīng)歷了從裸金屬支架(BMS)到藥物洗脫支架(DES)的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈(冠脈)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率大幅度降低，但仍有5%～10%的患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄[2]。研究顯示生物可吸收支架(BRS)的靶病變血運(yùn)重建、晚期管腔丟失、心肌梗死的發(fā)生率均顯著高于雅培依維莫司洗脫支架(XIENCE)[3～6]。生物可吸收支架目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段，而非臨床實(shí)踐階段。再狹窄的發(fā)生可能會(huì)造成患者遠(yuǎn)期血栓形成、再次發(fā)生心肌梗死等主要心血管不良事件[7]，嚴(yán)重威脅患者生命。藥物涂層球囊(DCB)的出現(xiàn)在一定程度上緩解了PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄[8]。現(xiàn)就DCB治療支架內(nèi)再狹窄的作用機(jī)制、特點(diǎn)及涂層藥物選擇等相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 DCB治療支架內(nèi)再狹窄的作用機(jī)制及特點(diǎn)

DCB通過將藥物均勻涂層在球囊表面，通過導(dǎo)管輸送到病變位置，擴(kuò)張涂有抗平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖藥物的球囊，在短時(shí)間內(nèi)將藥物釋放到病變血管壁并被組織吸收，從而達(dá)到治療支架內(nèi)再狹窄的目的。涂有藥物的球囊到達(dá)罪犯病變血管處后，開始擴(kuò)張球囊，加大壓力，撐開病變血管并撕裂血管內(nèi)膜，在短時(shí)間內(nèi)快速轉(zhuǎn)移和釋放藥物到病變血管壁中，藥物與細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合，導(dǎo)致微管功能障礙，繼而發(fā)揮長期抗血管內(nèi)膜增生的作用[9]。

DCB的特點(diǎn)主要是將抗VSMC增殖藥物均勻釋放到犯罪病灶的血管壁中，從而達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的目的。DCB沒有支架異物的植入，為患者后續(xù)的治療提供了機(jī)會(huì)；DCB沒有金屬網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，避免了在患者病變血管段再次植入支架異物的可能，可減輕內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，極大地減少了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；DCB縮短了雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。DCB在治療支架內(nèi)再狹窄時(shí)，死亡、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建的發(fā)生率較低，安全性和有效性均較高。

2 DCB涂層藥物應(yīng)用

2.1 紫杉醇 紫杉醇是現(xiàn)階段DCB選擇涂層最多的藥物。紫杉醇可以抑制細(xì)胞增殖，減少新生內(nèi)膜增生，其自身具有高親脂性和組織保留特性，可以在短時(shí)間內(nèi)穿過細(xì)胞膜與細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合，進(jìn)而起到抑制細(xì)胞分裂、遷移、增殖的作用。紫杉醇涂層起到抑制內(nèi)膜增生的的效果的最佳藥物濃度范圍為1～3 μg/mm2[12]，此濃度的紫杉醇被釋放到損傷后的血管壁，可持續(xù)的作用于內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC，以及抑制MMP-9的分泌，繼而起到抗生內(nèi)膜增生的作用。Axel等[13]首次證實(shí)紫杉醇暴露可持續(xù)抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。Scheller等[14]驗(yàn)證了在豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)局部給予紫杉醇和碘普羅胺有助于預(yù)防支架內(nèi)再狹窄。Scheller等[15]首次報(bào)道紫杉醇涂層球囊可以預(yù)防豬冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄，并于2004年首次啟動(dòng)并實(shí)施了用DCB處理支架內(nèi)再狹窄的臨床研究方案。一項(xiàng)2006年的研究納入了52例植入裸金屬支架后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(BMS-ISR)的患者，隨機(jī)分為紫杉醇涂層球囊組(PEB組，26例)和普通球囊組(26例)，主要臨床終點(diǎn)事件為6個(gè)月時(shí)隨訪造影晚期管腔丟失，次要終點(diǎn)為12個(gè)月時(shí)主要心血管不良事件,結(jié)果顯示PEB組療效均優(yōu)于普通球囊組；進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月時(shí)普通球囊組的再狹窄率顯著高于PEB組，治療5年時(shí)PEB組主要心血管不良事件發(fā)生率顯著低于普通球囊組，PEB組雙聯(lián)抗血小板治療僅需要1個(gè)月的時(shí)間，在5年隨訪期內(nèi)未發(fā)生血栓事件，且PEB組靶病變血運(yùn)重建沒有晚期追趕現(xiàn)象。研究證實(shí)DCB治療冠脈支架內(nèi)再狹窄的療效至少與DES相當(dāng)，耐受性良好，且不需要再次置入支架，且DCB的治療效果明顯優(yōu)于普通球囊[16]。一項(xiàng)2013年的研究納入了402例患者，隨訪6～8個(gè)月觀察冠脈再狹窄程度(通過管腔直徑計(jì)算)，結(jié)果顯示DEB組療效并不遜色于紫杉醇洗脫支架組，并且在降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率方面優(yōu)于單純球囊組[17]；一項(xiàng)2016年開展的研究也得出了類似的結(jié)論[18]。

以上研究證實(shí)了紫杉醇作為DCB涂層藥物的優(yōu)勢(shì)。但紫杉醇有非靶向性的作用特點(diǎn)，延遲內(nèi)皮愈合，仍會(huì)造成血栓形成的可能。紫杉醇載體分子是影響涂層穩(wěn)定性的重要的因素。紫杉醇載體分子的作用是促進(jìn)涂層的穩(wěn)定性，促進(jìn)紫杉醇在靶病灶的轉(zhuǎn)移和保留。目前臨床常用的載體不能長期、持續(xù)性地保留紫杉醇。因此，改進(jìn)紫杉醇載體分子至關(guān)重要，有助于提高患者對(duì)藥物的耐受性和治療的成功率。角蛋白是一種新型的載體分子，能以時(shí)間依賴性的方式調(diào)節(jié)紫杉醇在病變動(dòng)脈處的釋放，且角蛋白低濃度狀態(tài)下較高濃度狀態(tài)下釋放紫杉醇速度更快[19]。這在一定程度上增加了紫杉醇的溶解度及其在病變血管的滲透性。同時(shí)，探索新的既能抑制VSMC增殖和內(nèi)膜增生，又不延遲內(nèi)皮愈合的涂層藥物，成為DCB治療支架內(nèi)再狹窄的新的舉措。然而，由于紫杉醇細(xì)胞毒性的機(jī)制、由涂層顆粒脫落引起的長期栓塞以及血管鈣化等問題，紫杉醇涂層球囊仍具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 雷帕霉素 雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能夠抑制VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)研究證明雷帕霉素能夠減少血管損傷后內(nèi)膜增殖并在一定程度上解決藥物作用于血管靶病變部位的濃度及時(shí)間問題，有效降低介入術(shù)后血管內(nèi)出現(xiàn)再狹窄發(fā)生率。與紫杉醇相比，雷帕霉素具有獨(dú)特的細(xì)胞抑制作用，使其更安全，治療范圍更廣，具有抗炎作用。一項(xiàng)治療支架內(nèi)再狹窄的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雷帕霉素涂層球囊和紫杉醇涂層球囊在冠脈造影中6個(gè)月時(shí)晚期管腔丟失無差異[20]。制作雷帕霉素藥物涂層球囊，既發(fā)揮了藥物涂層球囊本身無金屬支架結(jié)構(gòu)及炎癥反應(yīng)少的特點(diǎn)，又能發(fā)揮雷帕霉素抗VSMC和平滑肌細(xì)胞增殖的作用。然而，由于雷帕霉素為低親脂性、組織吸收緩慢，因此難以黏附到球囊表面，涂層藥物技術(shù)難度高。目前實(shí)驗(yàn)制備的雷帕霉素涂層球囊，載藥量為4 μg/mm，藥物涂層中的釋放藥物為雷帕霉素衍生物BA9，釋放藥物的載體為聚環(huán)氧乙烷。雷帕霉素涂層球囊與紫杉醇涂層球囊相比，藥物球囊組織吸收時(shí)間更短，藥物吸收效率和藥物釋放率更高。雷帕霉素獨(dú)特的細(xì)胞抑制效果使其應(yīng)用更安全，治療范圍更廣，且具備抗炎效果。

2.3 苦參素、姜黃素 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為支架內(nèi)再狹窄的重要病機(jī)為“痰、瘀、毒”。氧化苦參堿(苦參素)是苦參的活性成分，可通過人工合成獲得。中醫(yī)理論認(rèn)為氧化苦參堿具有清熱解毒的功效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明苦參素具有抗炎、降血脂和改善血液流變性的作用[21]。有研究表明氧化苦參堿是以劑量依賴的方式抑制VSMC的增殖和凋亡，1 mg/mL的氧化苦參堿可以降低促炎因子(如IL-10、IL-13)水平，減緩動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生發(fā)展[22]。中藥單體苦參素可以顯著減輕血管再狹窄，減少新生內(nèi)膜面積，增大血管腔面積[23]。研究者從姜科植物的根莖中提取到一種黃色色素為姜黃素，其具有化痰、活血化瘀的功效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明姜黃素具有抗炎、抗氧化、促細(xì)胞凋亡和防治血栓形成等藥理作用[24,25]。姜黃素對(duì)于改善損傷后的內(nèi)皮功能作用更明顯，能有效促進(jìn)球囊損傷后再內(nèi)皮化[26～28]。

根據(jù)上述苦參素、姜黃素的抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗平滑肌細(xì)胞增殖的藥理作用，學(xué)者們開始考慮將苦參素或姜黃素制作成DCB，用以治療支架內(nèi)再狹窄。將藥物均勻涂層在球囊表面，通過導(dǎo)管輸送到病變位置，擴(kuò)張球囊而釋放藥物，沒有聚合物的殘留。而制作中藥DCB主要有以下難點(diǎn)：①藥物劑量問題。有研究表明，用可降解高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)作為載體，制作表面涂層姜黃素/PLGA，能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖，并且姜黃素濃度在10 μg/mL時(shí)，對(duì)平滑肌細(xì)胞的抑制率大于90%，在2.5～10 μg/mL范圍內(nèi)藥物對(duì)平滑肌細(xì)胞的抑制作用呈劑量依賴關(guān)系，藥物濃度越大，抑制作用越強(qiáng)[29]。②合適載體的選擇。PEB選用的載體有碘普羅胺、尿素、蟲膠等，制作苦參素、姜黃素涂層球囊時(shí)，是否也能選用上述載體尚未可知，若能制備，則其安全性、有效性、藥物的生物利用度、藥物釋放率、藥物丟失率等還有待進(jìn)一步研究。③涂覆工藝的選擇?，F(xiàn)今藥物涂層技術(shù)主要包括微膠囊包覆技術(shù)、水凝膠涂層技術(shù)、無聚合物涂層技術(shù)、速釋涂層技術(shù)、生物黏附涂層技術(shù)以及多層涂層技術(shù)。由Speck和Scheller開發(fā)PACCOCATH 專利涂層技術(shù)將3 μg/mm2的紫杉醇被包埋在具有間隔碘普羅胺的生物可吸收基質(zhì)中，而不是簡(jiǎn)單地用藥物包被氣囊，該技術(shù)使涂層多孔，并有助于提高溶解度、增加接觸面積、將抗細(xì)胞增殖藥物有效釋放到靶病變血管處[30]。微型貯存池技術(shù)、細(xì)胞黏附技術(shù)使雷帕霉素包覆于球囊，第二代雷帕霉素涂層球囊Selution已被開發(fā)用于提供精確控制和持續(xù)藥物釋放。姜黃素和苦參素二者自身具有親脂性，若制作涂層球囊，選用何種涂層技術(shù)需進(jìn)一步研究。④溶劑殘留量的問題。如果有較大濃度的溶劑滯留體內(nèi)，可能會(huì)引起不良反應(yīng)，造成對(duì)人體的損害。鑒于上述問題，苦參素、姜黃素DCB在制作和應(yīng)用方面仍存在較大的困難，但根據(jù)苦參素、姜黃素的藥理作用及其本身親脂性，用作球囊涂層藥物理論上存在可能性。姜黃素和苦參素單獨(dú)或聯(lián)合使用能否作為DCB表面涂層藥物進(jìn)而用于支架內(nèi)再狹窄的治療，還有待時(shí)間的考證，但不失為一種新的思路和方法。

綜上所述，DCB技術(shù)在一定程度上解決了支架內(nèi)再狹窄問題?，F(xiàn)今球囊涂層藥物多為紫杉醇，可顯著降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，但存在遲發(fā)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。雷帕霉素具有強(qiáng)大的抑制VSMC和平滑肌細(xì)胞增殖的功能，可以用于治療支架內(nèi)再狹窄。在臨床試驗(yàn)中雷帕霉素涂層球囊顯示出不劣于紫杉醇涂層球囊的結(jié)果?？鄥⑺睾徒S素具有預(yù)防、治療支架內(nèi)再狹窄的作用。制作苦參素、姜黃素等中藥涂層球囊，在載體選擇、藥物涂層工藝等方面需要更加深入的研究和驗(yàn)證。