馬杰鋒，管慶軍，單中杰

(河南省鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 45000)

膀胱癌是人類(lèi)泌尿系統(tǒng)中比較常見(jiàn)的腫瘤之一，并且近年來(lái)發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，現(xiàn)在已經(jīng)成為我國(guó)泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤[1]。目前，膀胱癌主要有兩種手術(shù)治療的方式，即經(jīng)腹膀胱切除術(shù)和經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBt)。TURBt是治療早期膀胱癌的最主要的方法，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)多次以及最大限度保留膀胱等多種優(yōu)勢(shì)。與根治性膀胱切除術(shù)相比，術(shù)后并發(fā)癥更少，生活質(zhì)量更高。但是膀胱癌是一種術(shù)后極易復(fù)發(fā)的腫瘤[2]，因此，目前多采取術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療以減少腫瘤復(fù)發(fā)的可能性[3，4]。雖然目前膀胱內(nèi)灌注化療已經(jīng)成為T(mén)URBt術(shù)后的常規(guī)治療措施，但是為了進(jìn)一步提高灌注化療的效果，研究人員嘗試將藥物加熱后再進(jìn)行灌注，從而更有效地清除膀胱內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞和微小的病灶[5]。在目前臨床上使用的灌注化療藥物中，絲裂霉素C和吡柔比星是其中應(yīng)用較為廣泛的藥物，并且目前有關(guān)升溫灌注的臨床研究中比較常見(jiàn)的也是這兩種藥物。本研究擬對(duì)現(xiàn)有的研究吡柔比星及絲裂霉素C升溫灌注化療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以評(píng)估吡柔比星及絲裂霉素C升溫灌注化療在治療膀胱癌方面的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索2019年3月根據(jù)PRISMA聲明中的標(biāo)準(zhǔn)和要求在國(guó)內(nèi)外幾大主要的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)之前已發(fā)表的研究進(jìn)行了全面的檢索[6]。這些數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed/Medline，Embase，Cochrane Library，Web of Science databases，中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。使用下述的檢索詞進(jìn)行檢索：膀胱，熱灌注，intravesical，thermo-chemotherapy，chemohyperthermia，hyperthermic，hyperthermia。通過(guò)直接檢索篩選出的文獻(xiàn)所引用的文獻(xiàn)同樣會(huì)被篩選。

1.2 文獻(xiàn)選擇入選標(biāo)準(zhǔn)：首先篩查檢索出來(lái)的文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，然后對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)的全文閱讀以進(jìn)一步確認(rèn)。①涉及TURBt術(shù)后熱灌注的療效；②灌注所使用的藥物包括吡柔比星或絲裂霉素C；③研究對(duì)象為成年人；④隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；⑤報(bào)道了本研究所需要的觀察指標(biāo)的結(jié)果；⑥當(dāng)不同文獻(xiàn)的結(jié)果來(lái)自于同一個(gè)研究時(shí)，選擇最近的或隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①觀察性的研究；②研究的是劑量差異；③熱灌注不是將灌注藥物加熱，而是常溫灌注輔以射頻照射局部加熱；④隨訪時(shí)間小于一年；⑤非期刊論文如學(xué)位論文等；⑥沒(méi)有全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名獨(dú)立的人員根據(jù)已經(jīng)制定好的入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選。選出符合要求的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)納入后面的薈萃分析。如果在這個(gè)過(guò)程中出現(xiàn)了分歧，則通過(guò)討論進(jìn)行解決，如果分歧仍然存在，則由另一名研究者加入討論解決。需要收集的數(shù)據(jù)主要包括：①研究的基本資料，如發(fā)表年份、作者姓名等；②患者的基本資料，如性別、年齡等；③腫瘤學(xué)結(jié)果，如復(fù)發(fā)率等；④并發(fā)癥情況，包括血尿及膀胱刺激征。相同類(lèi)型的數(shù)據(jù)選擇隨訪時(shí)間更長(zhǎng)結(jié)果。質(zhì)量評(píng)價(jià)也由兩名人員獨(dú)立進(jìn)行并且通過(guò)討論解決分歧。由于本研究納入的文獻(xiàn)均報(bào)道的是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，因此選擇改良的Jadad評(píng)分[7]和Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[8]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。Jadad評(píng)分從隨機(jī)序列的生成、分配方案隱藏、盲法以及退出四個(gè)方面對(duì)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿(mǎn)分7分，如果總分≤3分，則認(rèn)為研究質(zhì)量比較低；如果總分≥5分，則認(rèn)為研究質(zhì)量比較高。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估從隨機(jī)序列的生成、分配方案的隱藏、對(duì)醫(yī)生及患者的盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)道、其他7個(gè)方面對(duì)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Review Manager軟件(RevMan v.5.3)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。主要觀察終點(diǎn)是復(fù)發(fā)率，次要觀察重點(diǎn)是并發(fā)癥發(fā)生率，以率差(Risk difference，RD)作為效應(yīng)值進(jìn)行計(jì)算。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)選擇效應(yīng)模型，如果I2<50%，則使用固定效應(yīng)模型，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過(guò)Z檢驗(yàn)分析合并的效果，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚使用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征共檢索出953篇中外文文獻(xiàn)，通過(guò)仔細(xì)的閱讀和篩選，最終納入6篇中文文獻(xiàn)[9～14]，和1篇英文文獻(xiàn)[15]。其中3篇為吡柔比星相關(guān)研究，涉及236名患者；4篇為絲裂霉素C相關(guān)研究，涉及211名患者。篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。根據(jù)Jadad評(píng)分，所有納入的研究質(zhì)量均較差，僅有3篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)化的方法，即采用隨機(jī)數(shù)表，且所有研究均未隱藏隨機(jī)方案、未采用盲法也未描述失訪原因。納入研究的基本資料見(jiàn)表1、表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選的流程圖

表1 吡柔比星升溫灌注相關(guān)研究基本資料

2.2 升溫灌注對(duì)腫瘤學(xué)結(jié)局的影響隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，相對(duì)于常溫灌注，升溫灌注的腫瘤復(fù)發(fā)率更低，RD=-0.19，CI：-0.29～ -0.10，P< 0.0001。亞組分析顯示，使用吡柔比星和絲裂霉素C進(jìn)行升溫灌注的腫瘤復(fù)發(fā)率也明顯降低(P= 0.005；P= 0.007)。見(jiàn)圖2。

圖2 升溫灌注和常溫灌注后腫瘤復(fù)發(fā)率的森林圖

2.3 升溫灌注對(duì)并發(fā)癥的影響隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，相對(duì)于常溫灌注，升溫灌注的血尿的發(fā)生率和膀胱刺激征的發(fā)生率并沒(méi)有明顯的差異(P= 0.25)。其中血尿的數(shù)據(jù)來(lái)自于吡柔比星相關(guān)的研究，膀胱刺激征的數(shù)據(jù)來(lái)自于吡柔比星和絲裂霉素C相關(guān)的研究。見(jiàn)圖3。

圖3 升溫灌注和常溫灌注后并發(fā)癥發(fā)生情況的森林圖

3 討論

3.1 升溫灌注可以增強(qiáng)灌注化療的治療效果隨著人們醫(yī)療保健意識(shí)以及醫(yī)生診療技術(shù)水平的不斷提高，越來(lái)越多的膀胱癌在早期就能得到診斷，目前，膀胱癌中有70%～80%為淺表性膀胱癌[16]。對(duì)于早期膀胱癌，TURBt是目前最重要的治療手段，但是由于膀胱癌多發(fā)、易種植的特點(diǎn)，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性很高，據(jù)報(bào)道術(shù)后1～2年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[17]。因此，需要通過(guò)術(shù)后膀胱化療藥物灌注以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。吡柔比星和絲裂霉素C均屬于抗腫瘤的抗生素，它們可以通過(guò)抑制DNA的復(fù)制，從而阻止腫瘤細(xì)胞的分裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡[18，19]。而常規(guī)的灌注是在術(shù)后應(yīng)用這些藥物直接灌注，雖然取得了一定的療效，但仍不甚滿(mǎn)意。

近年來(lái)，一些研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將藥物升溫后再進(jìn)行灌注，可能可以提高灌注治療的效果，具體是由于以下幾點(diǎn)原因：①升溫的熱效應(yīng)可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，一般的組織能對(duì)47 ℃耐受1小時(shí)以上，而腫瘤細(xì)胞可以耐受的溫度只有43 ℃，當(dāng)溫度高于43 ℃時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生蛋白質(zhì)變性甚至凋亡，并且因?yàn)槟[瘤組織中的血管缺少平滑肌，所以無(wú)法在溫度升高的時(shí)候擴(kuò)張，造成供應(yīng)腫瘤組織的血液相對(duì)減少，局部處于低氧的狀態(tài)[20]；②升溫可以促進(jìn)化療藥物對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷效果[21]；③升溫的熱效應(yīng)還可以促使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在腫瘤周?chē)奂?，多次熱療也可以促使免疫?xì)胞及遞質(zhì)在盆腔聚集，最終增強(qiáng)免疫遞質(zhì)、免疫細(xì)胞等對(duì)于腫瘤的殺傷效果[22]。

基于上述研究的結(jié)果，研究人員采用對(duì)化療藥物加熱后再對(duì)患者進(jìn)行灌注，目前研究的比較多的藥物就是吡柔比星和絲裂霉素C。我們的薈萃分析顯示，應(yīng)用吡柔比星和絲裂霉素C進(jìn)行TURBt術(shù)后升溫灌注，可以明顯減少腫瘤復(fù)發(fā)的可能，并且沒(méi)有明顯增加并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，這說(shuō)明升溫后的灌注液并未對(duì)正常組織造成明顯的損傷，但是卻增強(qiáng)了化療藥物的抗腫瘤的作用。有研究還比較了應(yīng)用吡柔比星和絲裂霉素C進(jìn)行升溫灌注的效果，該研究共納入了28名患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡柔比星的治療效果更好，不良反應(yīng)更少[23]。

3.2 研究的局限性以及展望盡管本薈萃分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吡柔比星和絲裂霉素C進(jìn)行TURBt術(shù)后升溫灌注可以增強(qiáng)治療效果，但是我們的研究也有一定的局限性。首先，我們納入的研究數(shù)量有限，其中只有一篇外文文獻(xiàn)；其次，納入的研究因?yàn)槲疵枋鲭S機(jī)化的方式以及盲法，所以質(zhì)量較差；最后所納入的研究給藥方案及隨訪時(shí)長(zhǎng)不一致。但是，為了得出令人信服的結(jié)論，我們采用了如下的方式。首先，我們對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)進(jìn)行了全面且深入的檢索；另外，我們納入的都是隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)等級(jí)較高；最后我們根據(jù)藥物種類(lèi)、并發(fā)癥進(jìn)行了亞組分析。綜上所述，應(yīng)用吡柔比星和絲裂霉素C進(jìn)行TURBt術(shù)后升溫灌注可以進(jìn)一步降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，并且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。未來(lái)還需更多高質(zhì)量的、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究以進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論。