田東立，李豐鑫，鄧雷，宋斐然，龐曉燕，張頤

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦科，沈陽 110001）

內(nèi)分泌治療是乳腺癌術(shù)后預防腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要輔助療法，雌激素受體和 （或） 孕激素受體陽性的乳腺癌患者口服他莫昔芬 （tamoxifen，TAM）可降低乳腺癌的復發(fā)率和死亡率［1］。TAM具有抗雌激素和弱雌激素雙重效應，長期口服TAM可能引起子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞增生、水腫，繼而超聲顯示子宮內(nèi)膜增厚、不均。子宮內(nèi)膜厚度是與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤相關(guān)性最高的參數(shù)［2］。為預防乳腺癌患者口服TAM發(fā)生子宮內(nèi)膜惡變，目前臨床醫(yī)師建議定期監(jiān)測子宮內(nèi)膜，如超聲提示子宮內(nèi)膜增厚或伴有異?；芈暎瑒t行宮腔鏡檢查或?qū)m腔鏡電切術(shù)，甚至行子宮切除術(shù)。但術(shù)后病理常為陰性，過度檢查和治療加重了患者負擔。乳腺癌患者口服TAM后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚的診治標準尚未確立，本文主要研究乳腺癌患者口服TAM后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚和超聲回聲不均的臨床意義，探討口服TAM后發(fā)生子宮內(nèi)膜惡變的高危因素，以減少過度醫(yī)療。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2011年9月至2017年12月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的乳腺癌術(shù)后口服TAM因子宮內(nèi)膜異常于婦科手術(shù)治療的患者135例，子宮內(nèi)膜異常包括子宮內(nèi)膜增厚或超聲回聲不均 （伴或不伴異常子宮出血） ，口服TAM劑量為10 mg/d或20 mg/d。所有患者均行手術(shù)治療，術(shù)后標本經(jīng)2名以上病理科醫(yī)師確診。本研究排除乳腺癌術(shù)后口服TAM期間更換其他藥物、行雙附件切除術(shù)無子宮內(nèi)膜病理者。

1.2 研究方法

根據(jù)術(shù)后病理，將患者分為子宮內(nèi)膜良性病變組 （A組，n= 124） 和子宮內(nèi)膜癌前病變及惡性病變組 （B組，n= 11） 。比較2組患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、異常子宮出血、口服TAM劑量、口服TAM時間、合并高血壓及糖尿病等因素與子宮內(nèi)膜惡變的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0軟件處理，定量資料的比較采用t檢驗和Wilcoxon秩和檢驗，定性資料的比較采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic回歸分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者手術(shù)情況和術(shù)后病理結(jié)果

135例患者中，行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)及子宮內(nèi)膜病變切除術(shù)者共80例，行全子宮切除術(shù)（保留或不保留卵巢、輸卵管） 者共54例，行全子宮雙附件及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)者1例。135例患者中，術(shù)后病理提示子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜惡性腫瘤11例 （8.1%） ，子宮內(nèi)膜單純增生14例 （10.4%） ，子宮內(nèi)膜腺體囊性擴張3例 （2.2%） ，子宮內(nèi)膜息肉61例 （45.2%） ，息肉樣腺肌瘤7例 （5.2%） ，子宮黏膜下肌瘤4例 （2.9%） ，正常內(nèi)膜21例 （15.6%） ，其他14例 （10.4%） 。子宮內(nèi)膜惡性腫瘤中6例為高分化腺癌，1例為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。

2.2 比較2組患者的一般情況

2組患者在年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、口服TAM劑量、口服TAM時間、合并高血壓及糖尿病方面的差異均無統(tǒng)計學意義 （P＞ 0.05） 。A組異常子宮出血11例 （8.87%） ，B組7例 （63.63%） ，B組患者異常子宮出血發(fā)生率大于A組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜ 0.001） 。見表1。

分析異常子宮出血與無異常子宮出血患者子宮內(nèi)膜病變情況，異常子宮出血患者 （n= 18） 與無異常子宮出血患者 （n= 117） 均可能發(fā)生子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜惡性病變，但2組患者子宮內(nèi)膜非良性病變發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義 （分別為38.9%和3.4%，P＜ 0.001） ，提示異常子宮出血患者更易罹患子宮內(nèi)膜癌。

2.3 分析與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的高危因素

口服TAM后發(fā)生子宮內(nèi)膜惡性病變的潛在相關(guān)因素包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)狀態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度、口服TAM劑量、口服TAM時間、合并高血壓、合并糖尿病、異常子宮出血這9項。對這9項因素進行賦值，應用 logistic 回歸方程進行統(tǒng)計學分析。異常子宮出血是乳腺癌患者口服TAM子宮內(nèi)膜惡變的影響因素，且為危險因素 （OR= 41.959，95%CI：7.295，241.339，P＜ 0.001） 。而患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、口服TAM劑量、口服TAM時間、合并高血壓及糖尿病等因素與子宮內(nèi)膜惡變無明顯關(guān)系 （P＞ 0.05） 。見表2。

表1 2組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of the general situation of patients in the two groups

表2 子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的高危因素Tab.2 Risk factors associated with endometrial cancer

3 討論

乳腺癌術(shù)后口服TAM在降低乳腺癌復發(fā)率和死亡率的同時，還會降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率［3］。研究［4］表明，口服TAM治療效果10年優(yōu)于5年，更大程度降低了乳腺癌的復發(fā)。CHEN等［5］的大樣本研究表明口服TAM超過半年子宮內(nèi)膜惡變率為3.88‰，對照組未口服TAM子宮內(nèi)膜惡變率為1.98‰，且內(nèi)膜癌風險與口服時間和患者年齡呈正相關(guān)。長期口服TAM的患者子宮內(nèi)膜可能發(fā)生的病變包括子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤［6］。為防止口服TAM的乳腺癌患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，建議患者定期監(jiān)測子宮內(nèi)膜，超聲提示異常建議行有創(chuàng)檢查或手術(shù)治療，但結(jié)果良性居多，使這部分患者接受不必要的檢查和治療。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會建議篩查具有子宮內(nèi)膜癌高危因素的人群，從而避免過度醫(yī)療［7］。

3.1 子宮內(nèi)膜厚度

TAM具有雌激素和抗雌激素雙重作用，在乳腺癌內(nèi)分泌治療中主要發(fā)揮抗雌激素作用，而在子宮內(nèi)膜中產(chǎn)生弱雌激素作用，可能使子宮內(nèi)膜發(fā)生病變。有研究［8］對比口服TAM的乳腺癌患者與正常人群的子宮內(nèi)膜發(fā)病率，結(jié)果提示口服TAM的患者子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率為8%～36%，正常人群為0～10%，TAM相關(guān)息肉直徑為5 cm，而正常人群為0.53 cm，與TAM相關(guān)的息肉惡變率為3%～10.7%，而正常人群為0.48%。子宮內(nèi)膜息肉為口服TAM常見病變，TAM作用于子宮內(nèi)膜，子宮內(nèi)膜腺體受到持續(xù)刺激，形成囊腺性擴張樣水腫或發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉［9］。WOLFMAN等［10］研究表明，并非所有絕經(jīng)后無癥狀的子宮內(nèi)膜息肉患者均需行手術(shù)治療，需要根據(jù)息肉大小、年齡和其他危險因素決定是否進行干預。本研究結(jié)果顯示，口服TAM患者子宮內(nèi)膜病變中以子宮內(nèi)膜息肉最常見，占45.2%，不典型增生與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤為8.1%，2組患者比較子宮內(nèi)膜厚度的差異無統(tǒng)計學意義，且未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉惡變。YASA等［11］研究無癥狀絕經(jīng)后女性中子宮內(nèi)膜增厚對子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的診斷作用，不推薦將子宮內(nèi)膜厚度作為子宮內(nèi)膜癌的篩選條件。研究結(jié)果提示，乳腺癌患者口服TAM無癥狀子宮內(nèi)膜增厚一般不需預防性手術(shù)。

3.2 異常子宮出血

異常子宮出血為子宮內(nèi)膜癌的高危因素，口服TAM患者也不例外。JEON等［12］回顧性分析120例絕經(jīng)前口服TAM的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜病變的高危因素，陰道異常流血是唯一與內(nèi)膜病變有關(guān)的危險因素。2016年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會與不列顛婦科內(nèi)鏡學會聯(lián)合發(fā)布的子宮內(nèi)膜增生管理指南中提到，口服TAM患者應該了解藥物對子宮內(nèi)膜的影響，用藥期間出現(xiàn)異常子宮出血需立即告知醫(yī)生。SACCARDI等［13］的研究表明，對于乳腺癌口服TAM低危和無異常子宮出血的患者，監(jiān)測子宮內(nèi)膜可與普通人群相同。本研究中A組異常子宮出血11例 （8.87%） ，B組7例 （63.63%） ，B組患者異常子宮出血發(fā)生率大于A組 （P＜ 0.001） ，且異常子宮出血患者發(fā)生子宮內(nèi)膜惡性病變發(fā)生率為38.9%，明顯高于無異常子宮出血患者 （3.4%） ，提示乳腺癌患者口服TAM出現(xiàn)異常子宮出血與子宮內(nèi)膜惡變有關(guān)。

本研究在超聲提示子宮內(nèi)膜異常的情況下進行分析，術(shù)后病理以子宮內(nèi)膜良性病變?yōu)橹?，無子宮內(nèi)膜息肉惡變病例，子宮內(nèi)膜癌前病變與子宮內(nèi)膜惡性病變發(fā)生率較低 （8.1%） 。術(shù)后病理子宮內(nèi)膜良性病變組124例患者中，行宮腔鏡檢查術(shù)及宮腔鏡子宮內(nèi)膜病變切除術(shù)80例，行子宮切除術(shù)44例，其中21例患者乳腺外科建議行去勢治療，行全子宮雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)。對于子宮內(nèi)膜良性病變，子宮全切除術(shù)加重患者身體和經(jīng)濟負擔，不應作為首選治療方案。乳腺癌患者口服TAM懷疑子宮內(nèi)膜病變可選用宮腔鏡診治。宮腔鏡是直觀的微創(chuàng)檢查方式，可全面觀察整個宮腔，同時可以活檢可疑病變。研究［14］表明，宮腔鏡檢查子宮內(nèi)膜惡性腫瘤敏感度為97%，檢查子宮內(nèi)膜息肉和黏膜下肌瘤敏感度和特異度可達100%。乳腺癌口服TAM無癥狀患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常，可定期復查，如超聲提示子宮內(nèi)膜異常伴異常子宮出血應首選宮腔鏡明確內(nèi)膜病變性質(zhì)。無生育要求的子宮內(nèi)膜良性病變患者且無子宮切除指征，可選擇宮腔鏡子宮內(nèi)膜電切術(shù)，全子宮切除術(shù)不應做為首選方案。

綜上所述，乳腺癌術(shù)后口服TAM患者可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚或超聲回聲不均，異常子宮出血為子宮內(nèi)膜惡變的高危因素?？诜AM后超聲提示子宮內(nèi)膜增厚或超聲回聲不均同時伴異常子宮出血的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜惡變率接近40%，若無異常子宮出血子宮內(nèi)膜惡變率不足4%。因此，乳腺癌患者口服TAM后出現(xiàn)異常子宮出血需高度警惕子宮內(nèi)膜惡變，首選宮腔鏡明確病變性質(zhì)，無異常子宮出血者，建議定期復查，避免過度醫(yī)療。