魯雅 梁剛鋒 徐佳宇

摘要：雷美替胺，（S）-N-[2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，是一種選擇性褪黑激素受體激動劑，于2005年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療失眠癥。本文對失眠癥產(chǎn)生原因、雷美替胺合成工藝以及應(yīng)用研究進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：雷美替胺;研究進(jìn)展;綜述

1 簡介

雷美替胺（Rozerem，Takeda Pharmaceuticals America，Inc.，Deerfield，IL（1））是美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一種選擇性褪黑激素受體激動劑^[12]。商品名：Rozerem，化學(xué)名：（S）-N-[2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃 -8- 基）乙基]丙酰胺。它于2005年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于治療以失眠為特征的難以入睡的失眠，目前正在美國進(jìn)行2期開發(fā)，用于治療晝夜節(jié)律睡眠障礙。雷美替胺在美國以外地區(qū)還沒有上市，但它已在歐洲提交了審批申請，目前正在日本開發(fā)。此藥物可用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效。雷美替胺能選擇性激動褪黑激素受體MT₁和MT₂，增加慢波睡眠（SWS）和快動眼睡眠（REW），從而減少失眠。雷美替胺是首個沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物^[1]。

2 結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

3合成路線

根據(jù)1964年Corey創(chuàng)立的逆合成分析法，雷美替胺可以由下圖所示的兩種關(guān)鍵中間體3-2和3-3合成^[2]，中間體又可以由原料1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮（3-4）或6-甲氧基-1-茚酮（3-5）制得。其中合成原料3-4最為重要，故對3-4的合成方案進(jìn)行詳細(xì)歸納^[3-4]。

（1）6-甲氧基-1-茚酮為原料

以6-甲氧基-1-茚酮為原料，首先在Br₂/醋酸鈉環(huán)境下進(jìn)行溴的取代，然后用三溴化硼脫甲氧基得到3-7，3-7進(jìn)行醚化反應(yīng)、Claisen重排得到3-9，3-9進(jìn)行低溫臭氧化反應(yīng)、催化氫解脫溴后得到物質(zhì)3-11，最后與甲磺酰氯和吡啶反應(yīng)得到原料3-4。

路線評價：本路線由7步反應(yīng)組成，反應(yīng)所需的最初原料價格較貴，且反應(yīng)所需的條件較為苛刻，反應(yīng)過程較難控制，已發(fā)生安全隱患。由于步驟多，分離困難，需要進(jìn)行柱層析，無法適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)，需要進(jìn)行有效的優(yōu)化。

（2）6-羥基-1-茚酮為原料

以6-羥基-1-茚酮為起始原料進(jìn)行設(shè)計的。3-12先醚化反應(yīng)、高溫Claisen重排后得到3-14，然后在低溫下進(jìn)行臭氧化反應(yīng)，得到的物質(zhì)與甲苯磺酸反應(yīng)，最后在10%Pd-C催化劑作用下進(jìn)行催化氫化得到目標(biāo)產(chǎn)物3-4。

路線評價：此合成路線由5步反應(yīng)組成，產(chǎn)率約為31.4%，在（1）中的基礎(chǔ)上進(jìn)行了一定的優(yōu)化，但Claisen重排和臭氧化反應(yīng)在工業(yè)上扔無法正常進(jìn)行。

（3）3-羥基苯乙酮為原料

采取3-羥基苯乙酮為原料。原料首先在Ir（COD）Cl₂催化下與乙酸乙烯脂反應(yīng)，然后在Ph₃PRhCl作用下與芐胺反應(yīng)，最后在甲醇中縮合、濃硫酸中成環(huán)形成目標(biāo)產(chǎn)物3-4。

路線評價：此合成路線更短，但兩步都使用了有機(jī)金屬催化劑，由于使用催化劑，對反應(yīng)環(huán)境要求較高，且催化劑價格較為昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。同時此合成方案的產(chǎn)率較低，操作也比較麻煩。

（4）2，3-雙（2-羥乙基）苯酚為原料

將2，3-雙（2-羥乙基）苯酚進(jìn)行Vilsmeier試劑氯代、堿性條件下反應(yīng)，得到產(chǎn)物3-23，3-23被氧化、paraformaldehyde反應(yīng)、酸化后得到目標(biāo)產(chǎn)物3-4。

路線評價：本路線原料不易被合成，難以獲得，使用的催化劑是貴金屬的無機(jī)鹽，且反應(yīng)條件苛刻，中間體難以進(jìn)行普通分離，不適應(yīng)與工業(yè)化大量合成，造價成本太高。

（5）對溴苯酚為原料

采用對溴苯酚與2-溴乙醛縮二乙醇先縮合，然后進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Reney Ni氫化催化、水解得到3-28，得到的產(chǎn)物進(jìn)行雙溴取代，與三聚氯氰和吡啶反應(yīng)生成酰氯，最后再進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)、10%Pd-C催化氫化得到目標(biāo)產(chǎn)物3-4。

路線評價：此路線雖有7步合成步驟，產(chǎn)率僅有20.5%，但反應(yīng)所需的原料都為常見的化工原料，原料易得，且反應(yīng)條件簡單，后處理方便，有一定的工業(yè)化生產(chǎn)前景，可以進(jìn)行工藝放大試驗(yàn)。

（6）2，3-二氫苯并呋喃為原料

由于在沒有取代基條件下直接進(jìn)行閉環(huán)相當(dāng)困難，故實(shí)驗(yàn)室通常采用“占位”來克服，實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)的傅克?；磻?yīng)。以下合成方案分別使用溴和叔丁基進(jìn)行占位，對比實(shí)驗(yàn)情況。

路線評價：圖3-8采用溴占位，而圖3-9采用叔丁基占位，采用同樣的方法，但叔丁基占位法最終很難脫去叔丁基，產(chǎn)率大幅度減少，不適合作為合成方案。

4 總結(jié)與展望

雷美替胺是一種新型的睡眠藥物，其獨(dú)特的藥理作用涉及到褪黑素受體的激活。由于沒有研究表明有任何不良反應(yīng)，因此雷美替胺是唯一被歸類為非受控物質(zhì)的催眠藥，為有藥物濫用史的病人帶來了巨大的福音。同時，雷美替胺在臨床研究中耐受性良好，幾乎沒有殘留的鎮(zhèn)靜作用，臨床研究表明，使用雷美替胺可以縮短睡眠時間。主觀測量的睡眠效率和對睡眠持續(xù)時間的影響在研究之間不那么明顯。雖然現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持雷美替胺在較長時間內(nèi)的安全性，但還需要進(jìn)一步的長期證據(jù)來明確其作為失眠藥物的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Prescribing information. Rozerem（ramelteon）. Deerfield，IL：Takeda Pharmaceuticals America，Inc.，April 2006.

[2]Bredig G，F(xiàn)iske P S. Durch Katalysatoren bewirkte asymmetrische Synthese [J]. Journal of Plankton Research，1911，9（5）：871-879.

[3]趙麗英. 褪黑激素受體激動劑雷美替胺的合成工藝研究[D]. 浙江大學(xué)，2014.

[4]褪黑素受體激動劑雷美替胺的合成新方法與結(jié)構(gòu)改造及單分子多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的設(shè)計與合成[D]. 2014.

作者簡介：第一作者：魯雅1（1997—），女，漢族，浙江紹興人，學(xué)生，本科，單位：浙江師范大學(xué)行知學(xué)院理學(xué)分院，應(yīng)用化學(xué)專業(yè)。

第二作者：梁剛鋒2（1976—），男，漢族，浙江臺州人，教師，研究生，單位：浙江師范大學(xué)行知學(xué)院理學(xué)分院，應(yīng)用化學(xué)專業(yè)。

徐佳宇2（1998—），女，漢族，浙江臺州人，學(xué)生，本科，單位：浙江師范大學(xué)行知學(xué)院理學(xué)分院，應(yīng)用化學(xué)專業(yè)。