何瓊 李建棟

1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科（廣州 510630）；2南方醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)系（廣州 510515）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種主要累及消化系統(tǒng)的慢性炎癥性腸道疾病，其中克羅恩?。–rohn′s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是主要類型。近幾十年來，隨著亞洲、南美和中東等非發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的工業(yè)化和城市化進(jìn)程，新興工業(yè)化國家也開始出現(xiàn)IBD，目前IBD已成為全球性疾病。我國現(xiàn)有的流行病學(xué)資料統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，IBD患病率、發(fā)病率均呈上升趨勢，已成為我國的常見病和多發(fā)病，目前許多省份均將IBD納入門診慢性疾病。IBD是一種慢性疾病，主要累及消化道，但也侵犯腸道外如關(guān)節(jié)、眼等器官和組織，最終危害人體健康、影響患者生存質(zhì)量。然而，目前IBD病因仍不明確，發(fā)病機(jī)制仍不清晰，國內(nèi)對其重視程度和科研機(jī)構(gòu)對其研究力度也在不斷加強(qiáng)和深入。

1 IBD流行病學(xué)國外現(xiàn)狀

1.1發(fā)病率和患病率IBD最早發(fā)現(xiàn)于西方國家，至今為止目前病因不清，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，缺乏明確清晰的機(jī)制。20世紀(jì)中期，根據(jù)歐洲、北美、澳大利亞、新西蘭等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，過去數(shù)十年來UC及CD發(fā)病率均呈上升趨勢，到21世紀(jì)初達(dá)到最高水平，CD在加拿大、北歐、新西蘭和澳大利亞最高發(fā)病率分別為20.2/10萬，10.6/10萬，16.5/10萬，29.3/10萬；最高患病率在歐洲、加拿大和美國分別為322/10萬，加拿大319/10萬，美國214/10萬。UC在北歐、加拿大、澳大利亞的最高發(fā)病率24.3/10萬，19.2/10萬，17.4/10萬；最高患病率分別為歐洲505/10萬，加拿大248/10萬和美國214/10萬。目前歐美患者人數(shù)已占全世界人口的0.5%，發(fā)病率和患病率存在地區(qū)差異，城市地區(qū)高于農(nóng)村。IBD發(fā)病年齡仍以青少年及成人為主。20世紀(jì)90年代起，西方發(fā)達(dá)國家和地區(qū)兒童初發(fā)IBD開始逐步增加，直到最近的2018年一項納入140個研究的系統(tǒng)回顧顯示，兒童IBD發(fā)病率不論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家均是呈遞增變化的［1］。有研究顯示移民人群從低發(fā)病率地區(qū)到高發(fā)病率地區(qū)的風(fēng)險和非移民人群相似，這說明遺傳因素在IBD發(fā)病中有一定影響作用。2018年最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在過去20余年中，西方發(fā)達(dá)國家IBD發(fā)病率和患病率開始趨于平穩(wěn)，已經(jīng)處于一個平臺期，而非西方國家的發(fā)病率和患病率卻在呈明顯增長趨勢，以南美和東亞尤為明顯［2-4］。

亞洲地區(qū)的IBD發(fā)病也呈上升趨勢。既往文獻(xiàn)記載日本從90年代初CD發(fā)病率為0.51/10萬，患病率5.85/10萬，發(fā)病率年齡男性20～24歲，女性15～19歲；UC發(fā)病率1.95/10萬，患病率18.12/10萬，發(fā)病率年齡男性20～24歲，女性25～29歲。2016年一項最新研究可以了解IBD的流行數(shù)據(jù)［5］：日本自上世紀(jì)70年代以來病例記錄了超20萬例的IBD病例，CD患病率18.6/10萬；UC患病率57.3/10萬，與既往數(shù)據(jù)相比，日本IBD的患病率是呈明顯上升趨勢的。日本對兒童IBD研究開展流行病學(xué)研究也較早，數(shù)據(jù)顯示10.6%CD和5.9%UC年齡≤16歲［6-7］。最新數(shù)據(jù)表明，年齡調(diào)節(jié)后兒童（0～19歲）2004年CD和UC的患病率分別為4.2/10萬，11.1/10萬，相應(yīng)的年輕人（20～39歲）的患病率為41.0/10萬和89.8/10萬，增加到2016年CD和UC的患病率分別為7.2/10萬和15.0/10萬，相比較而言，UC比CD患病率更高［8］。再者，日本IBD孕婦自然流產(chǎn)、剖腹產(chǎn)比例明顯增加，低出生體重兒出生率也明顯升高［9］。20世紀(jì)初，在韓國各地區(qū)IBD人群進(jìn)行大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究，根據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，韓國CD發(fā)病率達(dá)3.2/10萬，UC發(fā)病率達(dá)4.6/10萬［10］。而根據(jù)最新整合的亞太地區(qū)克羅恩病及結(jié)腸炎流行病學(xué)研究（ACCES）表明，2011年亞洲IBD平均發(fā)病率為1.4/10萬，且發(fā)病率的增長速率正逐年升高，而且UC為CD的兩倍，但CD的增長速率較UC更快［11］。

上個世紀(jì)之前，亞洲發(fā)展中國家IBD偶見報道，而隨著發(fā)展中國家、新興工業(yè)化國家經(jīng)歷了從農(nóng)業(yè)化到工業(yè)化的轉(zhuǎn)型，城鎮(zhèn)化已使得人們的生活方式、飲食、日常活動、疾病暴露因素等發(fā)生明顯改變。隨著工業(yè)化和城鎮(zhèn)化發(fā)展，發(fā)展中國家的IBD越來越多報道，像印度這樣的國家，其發(fā)病率也呈上升趨勢，其統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示UC較為多見［12］。而斯里蘭卡、印度尼西亞、泰國、馬來西亞［13］等其他亞洲國家也較過去發(fā)病率和患病率升高，但與歐美相比，仍低于歐美國家的發(fā)病率和患病率。

1.2遺傳因素研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過200個與IBD相關(guān)基因，其中37個與CD有關(guān)敏感基因位點，大多數(shù)基因是與CD和UC共同相關(guān)基因位點。最常見的CARD15（NOD2）基因與很多亞洲人群IBD有關(guān)（日本、韓國、中國漢族、印度、馬來西亞），然而新的研究提示NOD2和IL23R與印度IBD患者并無明顯相關(guān)［14］。日本新近研究發(fā)現(xiàn)肺表面活性相關(guān)蛋白D（SFTPD）、HSP70-2多態(tài)性、NUDT15［15］與IBD相關(guān)。而韓國研究發(fā)現(xiàn)與IBD有關(guān)基因包括TNFSF15、IL23R、RNASET2-FGFR1OP-CCR6［16］、IRGM［17］。

1.3環(huán)境因素與生活方式改變國外有研究顯示長期吸煙明顯增加患CD的風(fēng)險，而且還是促進(jìn)復(fù)發(fā)和二次手術(shù)的重要影響因素，因此，吸煙被認(rèn)為是IBD的獨立高危因素［4］。其可能的機(jī)制是吸煙通過影響消化道微生態(tài)，從而促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展。但是在新興工業(yè)化國家，如亞洲和非洲，盡管男性吸煙者眾多，其CD發(fā)病率仍比西方發(fā)達(dá)國家低。因此，ACCES統(tǒng)計關(guān)于亞洲8個新興工業(yè)化國家的相關(guān)研究表明，吸煙并不是CD的危險因素。

有研究指出動物蛋白、亞油酸、糖、脂肪的過多攝入會增加IBD的風(fēng)險和復(fù)發(fā)。飲食纖維的攝入減少、加工食物和飽和脂肪酸的攝入增加認(rèn)為與IBD有關(guān)，相反，增加蔬菜、水果和高纖維飲食可以降低IBD的風(fēng)險和進(jìn)展［18］。有研究顯示適當(dāng)?shù)暮炔杌蚩Х葘BD有保護(hù)性作用。在既往被認(rèn)為低發(fā)病率的日本和印度，在經(jīng)歷生活方式西化后，其發(fā)病率在呈上升趨勢。由此說明，生活方式的改變對IBD有著重要的影響，但影響機(jī)制仍待進(jìn)一步深入研究。

另外，兒童期抗生素的使用以及其他藥物比如NSAIDs、口服避孕藥等藥物的使用也認(rèn)為與CD有關(guān)［4］。

日本一項針對IBD患者調(diào)查的最新數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，IBD患者的勞動參與率和失業(yè)率較低，可能的影響因素包括老齡、女性和負(fù)面情緒（抑郁、消極）等因素有關(guān)［19］。

1.4臨床特點西方國家研究表明UC好發(fā)年齡30～40歲，CD好發(fā)于20～40歲，UC和CD在60～70歲有第二個發(fā)病高峰，兩者均無明顯性別分布差異。有研究顯示12%CD和8%～14%UC有家族史，15%的西方IBD患者有家族史，而在東亞大約有3%。但縱觀西方發(fā)達(dá)國家統(tǒng)計數(shù)據(jù)，大多數(shù)IBD患者并無家族史，且雙胞胎之間并未表現(xiàn)出高度一致性。而且，在遺傳背景相似的不同地區(qū)，IBD的發(fā)病率也存在差異。一些西方國家報道女性CD發(fā)病率多高于男性，東亞IBD統(tǒng)計數(shù)據(jù)中可見男性CD發(fā)病率均高于女性。西方國家報道大約有50%CD在診斷前已經(jīng)出現(xiàn)皮膚、關(guān)節(jié)、眼等腸道外臨床表現(xiàn)；1/3的UC有腸道外表現(xiàn)，而1/4UC在診斷前已經(jīng)出現(xiàn)腸道外癥狀，外周關(guān)節(jié)炎最常見，其次是原發(fā)性硬化性膽管炎和壞疽性膿皮病。腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕、貧血、黏液血便仍然是西方國家IBD的主要臨床表現(xiàn)。

2 IBD流行病學(xué)國內(nèi)現(xiàn)狀

2.1發(fā)病率和患病率我國最早于20世紀(jì)50年代后期有IBD相關(guān)報道，但由于認(rèn)識不足，在當(dāng)時并未引起足夠重視，70年代后期開始形成IBD診治初步共識。近20年來，隨著IBD報道病例數(shù)越來越多，臨床醫(yī)生對IBD認(rèn)識逐漸增多和加深，IBD也越來越受到重視［20］。

香港：我國香港對IBD研究明顯早于大陸地區(qū)。20世紀(jì)80年代初開始有著完整的病史資料，且有著完善的記錄追蹤系統(tǒng)（2004［21］，2007［22］）。2016年香港最新研究數(shù)據(jù)顯示，調(diào)整年齡后的IBD發(fā)病率從1985年的0.1/10萬增加到2014年的超過 3/10 萬［5，23］。CD：UC 的發(fā)病率比從1985 的8.94降為2014的1.03，可見既往CD和UC兩者發(fā)病率從差異明顯到現(xiàn)在的無明顯差異，但這種差異的變化原因目前仍不清楚，具體病因仍需進(jìn)一步闡明。同時數(shù)據(jù)顯示，增加發(fā)病率的人群在CD多見于18～34歲，UC多見于35～64歲。此外，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，調(diào)整年齡后的UC患病率從1985年的0.49/10萬增加到2014年的21.14/10萬，CD患病率從1985年的0.05/10萬到14.17/10萬。香港的數(shù)據(jù)顯示，CD和UC在男性有較高的患病率，男：女患病率比在UC和CD分別為1.27和1.86。此外，IBD患者其一級親屬的患病率也較高。UC和CD標(biāo)準(zhǔn)化死亡比分別為1.5和2.0，兩者無明顯性別差異。

澳門：研究數(shù)據(jù)表明［11］：CD發(fā)病率0.6/10萬，UC發(fā)病率為1/10萬，UC/CD比例為1.7。

臺灣：CD在臺灣雖并不常見，其發(fā)病率從1998到2010年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率和患病率仍然是升高的［24-25］。到2010年臺灣CD發(fā)病率為0.218/10萬，患病率從2001年的0.6/10萬增加到2010年的3.9/10萬［26］，而UC的發(fā)病率0.838/10萬，患病率從2001年的2.1/10萬增加到2015年的12.8/10萬［25］。進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)表明，與其他地區(qū)數(shù)據(jù)對比，NOD2/CARD15和TLR4基因突變在臺灣兒童IBD少見［27］。

中國大陸：目前僅有屈指可數(shù)的數(shù)據(jù)：大陸地區(qū)2010-2013年在黑龍江省大慶市的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過標(biāo)化，IBD、CD和UC的發(fā)病率分別為：1.77/10萬，1.64/10萬，0.13/10萬［28］，廣東省中山市的IBD、CD和UC的發(fā)病率分別為：3.14/10萬，2.05/10萬，1.09/10萬［29］。2011-2012成都、西安IBD患者的研究表明，經(jīng)調(diào)整年齡標(biāo)化后，成都IBD發(fā)病率為0.56/10萬（CD 0.15/10萬，UC 0.42/10萬）；西安發(fā)病率為0.5/10萬（CD 0.05/10萬，UC 0.41）［11］。2013年國內(nèi)一項對武漢 IBD 患者研究顯示：總的IBD、UC和CD標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率分別為1.96/10萬和1.45/10萬及0.51/10萬［30］。任建偉等人2014年進(jìn)行了一項單中心回顧性研究分析了2003-2012年就診的江蘇省CD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率與地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度呈正相關(guān)，高發(fā)病率以蘇南地區(qū)尤為明顯。根據(jù)上述現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，CD發(fā)病率最高的為廣東省中山市，其次為湖北省武漢、四川省成都、黑龍江大慶和陜西西安；UC發(fā)病率最高的為武漢，其次是中山。由此可見，在我國，不同地區(qū)的IBD發(fā)病率也存在很大差異，這些差異是否與經(jīng)濟(jì)發(fā)展、工業(yè)化程度或醫(yī)療資源分配以及我國的人口流動等是否有關(guān)，還待進(jìn)一步研究考證。

2.2遺傳因素目前從有限的數(shù)據(jù)得知：除了CARD15（NOD2）發(fā)現(xiàn)與中國的IBD人群相關(guān)后［31］，后續(xù)有研究顯示 IL23R、TLR2［32］、MYO9B［33］、STAT3［34］、RAGE［35］、IL-8［36］、ZMIZ1 和 TL1A 也與中國漢族人群IBD有關(guān)［37］。

2.3環(huán)境因素與生活方式改變吸煙在歐美被認(rèn)為是IBD高危因素，但我國人口基數(shù)大，吸煙者眾多，IBD患者吸煙在我國的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)比例比較低，不如歐美國家比例那么高［23，29］。按現(xiàn)有數(shù)據(jù)推斷，吸煙可能不是我國IBD的高危因素。同樣，與國外研究結(jié)論相反，國內(nèi)一項研究表明，闌尾切除術(shù)并不增加UC風(fēng)險，反而有降低UC的風(fēng)險［38］。

2.4臨床特點我國現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，UC發(fā)病高峰年齡為20～49歲，性別差異不明顯（男女比約為1.01～1.3∶1）［39］；CD 發(fā)病高峰年齡為18～35歲，男性略多于女性（男女比約為1.5∶1）。但由于IBD早期不易明確診斷，我國IBD高峰發(fā)病年齡可能更早。雖然西方國家IBD家族聚集較為常見，但我國IBD具有家族史的報道＜3%，因此，基因遺傳因素可能對IBD患者影響作用較小。我國IBD的臨床表現(xiàn)大多無特異性，多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、體質(zhì)量減輕、貧血、低熱，部分發(fā)病年齡較小患者的可出現(xiàn)生長發(fā)育遲滯。由于我國現(xiàn)有流行病學(xué)研究樣本較少以及數(shù)據(jù)欠缺，因此，報道出現(xiàn)腸外表現(xiàn)的患者比例差異較大（約10%～60%），常見報道可見關(guān)節(jié)病變、皮膚黏膜病變、肝膽系統(tǒng)病變等。

2.5存在問題我國現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明IBD發(fā)病率和患病率均有上升趨勢，根據(jù)2014年中國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計：中國2005-2014年間IBD總病例約為35萬，到2025年，預(yù)計中國的IBD患者將達(dá)到150萬例［40］。

從我國初步的流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析中我們能發(fā)現(xiàn)，亞洲的IBD特征與西方國家存在很多差異。由于該疾病在近20年來才逐漸引起重視；目前基層醫(yī)生對此類疾病認(rèn)識度不高，許多病人延誤診治較為常見；同時普通百姓對其認(rèn)識度也不足，導(dǎo)致診治延誤。再者，IBD發(fā)病具有隱匿性、癥狀多樣和非特異性、診斷具有不報告性、誤診或錯誤歸類、初次明確診斷時間較長、致死率低等特點，給流行病學(xué)研究也帶來極大挑戰(zhàn)。

雖然我國已有IBD診治共識，但都在一定程度上參照國外診治數(shù)據(jù)和指南、共識，同時結(jié)合國內(nèi)專家意見。完善國內(nèi)的IBD流行病學(xué)數(shù)據(jù)，根據(jù)IBD發(fā)病率、患病率、高危因素、臨床表現(xiàn)等IBD特點建立我國的IBD數(shù)據(jù)，有利于發(fā)現(xiàn)我國IBD自身特點，針對性進(jìn)行預(yù)防策略的制定、個體化療治療以及藥物的研發(fā)等研究。

此外，我國已進(jìn)入老齡化國家，如何應(yīng)對IBD人口的逐漸老齡化以及研究IBD老齡人口的流行病學(xué)特點有待完善。了解我國人群IBD的流行病學(xué)大數(shù)據(jù)，以便為我國的IBD診治和預(yù)防提供更好策略。再者，我國IBD兒童和孕婦的相關(guān)流行病學(xué)研究仍是一個空白，有待解決和進(jìn)一步完善。

3 結(jié)束語及展望

我國是世界上最多人口的國家，有著與其他國家和地區(qū)不同的地域、種族、經(jīng)濟(jì)文化背景，因此對于我國進(jìn)行IBD患者的群體數(shù)據(jù)研究尤為重要和具有重要社會學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

目前國內(nèi)多個城市數(shù)家大型綜合醫(yī)院已建立IBD臨床研究中心以及多學(xué)科診治平臺，對于我國IBD患者的流行病學(xué)研究起了很重要推進(jìn)作用。2016年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組發(fā)表了“建立我國IBD診治中心質(zhì)量控制指標(biāo)的共識”，隨后2018年中華醫(yī)學(xué)會炎癥性腸病學(xué)組也更新了“IBD診斷和治療的共識意見”，這說明我國IBD研究正經(jīng)歷不斷深入和診治管理的進(jìn)一步完善，從臨床疾病層面到預(yù)防層面推進(jìn)。

目前胃腸鏡檢查普及度較前有很大提高，越來越多的患者能盡早明確診斷，因此，IBD的發(fā)病率也出現(xiàn)增加的現(xiàn)象。但普通百姓對內(nèi)鏡檢查接受程度仍不高，基層醫(yī)生對IBD的相關(guān)知識并不熟悉和了解，而且由于涉及到偏遠(yuǎn)或貧窮地區(qū)患者較少就診的情況，這些地區(qū)往往低估了IBD發(fā)病率。因此，可利用區(qū)域性互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，建立患者就診檔案，優(yōu)化患者管理，從而更加準(zhǔn)確的評估我國IBD患者相關(guān)信息，同時也避免重復(fù)發(fā)病率和患病率估計的發(fā)生。

同時，迫切需要大型多中心的大樣本臨床研究、診斷和治療成本有效性分析研究以便于更好的指導(dǎo)和進(jìn)行個體化治療。加大對基層醫(yī)生和全科醫(yī)生相關(guān)的IBD知識培訓(xùn)和繼續(xù)教育，加強(qiáng)臨床醫(yī)生的關(guān)注和對其重視程度。