李尚俊，張能，陳書練，羅旭

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

前列腺癌(PCa)是男性常見的惡性腫瘤之一，內(nèi)分泌藥物是該病的首選治療方案。在內(nèi)分泌治療開始階段，絕大多數(shù)患者可達(dá)到腫瘤體積縮小、血清前列腺特異性抗原(PSA)下降、骨痛減輕、尿路梗阻和出血癥狀緩解、體力狀況改善等治療目標(biāo)，但經(jīng)過(guò)18～24個(gè)月的治療時(shí)間，患者多發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)[1]。目前，關(guān)于PCa進(jìn)展為CRPC的相關(guān)機(jī)制主要包括雄激素受體(AR)依賴機(jī)制、AR旁路信號(hào)、AR獨(dú)立機(jī)制、雄激激活酶下調(diào)及各種假說(shuō)，包括自噬、PCa干細(xì)胞、DNA損傷修復(fù)缺陷等，其核心機(jī)制始終圍繞AR。內(nèi)分泌治療藥物的特點(diǎn)是以AR信號(hào)軸為作用靶點(diǎn)，以阿比特龍和恩雜魯胺為主要代表，在CRPC的治療中取得較好療效。本文就CRPC的內(nèi)分泌治療藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 細(xì)胞色素酶(CYP17)選擇性抑制劑

CYP17是細(xì)胞色素P450超家族(CYPs)成員，是雄激素合成的關(guān)鍵酶，在孕醇烯酮轉(zhuǎn)化為弱雄激素脫氫表雄酮、孕酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮兩條途徑中發(fā)揮重要的催化作用。因此，抑制CYP17活性是治療CRPC的方法之一，CYP17選擇性抑制劑以阿比特龍為代表，能顯著延長(zhǎng)患者生存期并提高其生活質(zhì)量，目前已成為CRPC患者的一線治療方案，其他相關(guān)藥物如Orteronel、Galeterone等亦表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

1.1 阿比特龍 阿比特龍是一種新型雄激素合成抑制劑，對(duì)CYP17具有高親和力、高選擇性及不可逆性，能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存期。阿比特龍已被美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于多西他賽治療失敗或未使用多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者。隨著阿比特龍的廣泛應(yīng)用，臨床上關(guān)于阿比特龍的目標(biāo)人群、耐藥性及不良反應(yīng)均有了更深入的研究。

1.1.1 目標(biāo)人群 阿比特龍對(duì)已經(jīng)發(fā)展為激素抵抗階段的CRPC患者具有良好療效，因此有學(xué)者提出將其提前應(yīng)用于激素敏感型PCa。研究表明，對(duì)于激素敏感型PCa患者，阿比特龍聯(lián)合去勢(shì)治療比單獨(dú)去勢(shì)治療能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總體生存期，并降低患者血清PSA水平[2]?；诎⒈忍佚埩己玫目鼓[瘤活性和耐受性，2018年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)指南推薦阿比特龍聯(lián)合去勢(shì)治療作為一線治療方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性激素敏感型PCa的治療[3]。

1.1.2 耐藥性 阿比特龍對(duì)CRPC的療效確切，但部分患者對(duì)阿比特龍存在天然耐藥或出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。阿比特龍以AR信號(hào)軸為作用靶點(diǎn)，對(duì)于阿比特龍耐藥機(jī)制的研究主要集中在AR相關(guān)通路激活方面，其中多種機(jī)制在阿比特龍耐藥過(guò)程中發(fā)揮重要作用，如AR合成上調(diào)、AR突變、AR擴(kuò)增、糖皮質(zhì)激素受體和孕激素受體過(guò)表達(dá)等[4]。AR-V7是阿比特龍耐藥的重要因子，通過(guò)檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)中的AR-V7可以有效預(yù)測(cè)阿比特龍的療效[5]。神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)變、CTCs中的突觸素抑制、Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑激活、細(xì)胞周期進(jìn)展評(píng)分升高、自噬等亦在阿比特龍耐藥過(guò)程中發(fā)揮重要作用。CRPC患者應(yīng)用阿比特龍治療前進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)可預(yù)測(cè)其耐藥性，有助于臨床合理用藥。

1.1.3 不良反應(yīng) 阿比特龍治療相關(guān)的不良事件主要包括心臟毒性、肝毒性(肝功異常)、低鉀血癥、高血壓和水鈉潴留，其中以心臟毒性最為顯著。年齡>75歲的CRPC患者多合并心臟相關(guān)疾病，在接受阿比特龍治療時(shí)更容易發(fā)生心臟毒性和水鈉潴留，但只要控制心臟疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，并不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重心臟致死事件[6]。因此阿比特龍的心臟毒性是可控的，在臨床應(yīng)用中可以選擇腦鈉肽前體和肌鈣蛋白T作為相關(guān)標(biāo)志物，預(yù)測(cè)患者發(fā)生心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[7]。對(duì)于阿比特龍引起的水鈉潴留、低血鉀等不良反應(yīng)，目前主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療;而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素亦可導(dǎo)致激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，其發(fā)生率為25.5%，但糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用對(duì)于患者總體生存期并無(wú)顯著影響[8]。

1.2 Orteronel Orteronel是口服17,20-裂解酶抑制劑，通過(guò)阻斷睪丸、腎上腺及前列腺癌組織中的CYP17酶活性而降低血液循環(huán)中的睪酮水平。研究表明，Orteronel能延長(zhǎng)CRPC患者的影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期、提高其PSA反應(yīng)性，但對(duì)患者的總體生存期無(wú)明顯改善，而且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，如增加體內(nèi)脂肪酶、淀粉酶水平而導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉，甚至引起肺栓塞，嚴(yán)重危及患者生命[9]。因此，Orteronel的臨床應(yīng)用有待商榷，如何在保證療效的同時(shí)減少不良事件的發(fā)生,是今后關(guān)于Orteronel研究的主要方向。

1.3 Galeterone Galeterone是一種口服的、具有選擇性和多靶向類固醇藥物，同時(shí)可發(fā)揮CYP17抑制劑、AR拮抗劑、AR降解劑三種作用，理論上可能比阿比特龍療效更佳，且對(duì)不同階段PCa均可發(fā)揮作用。目前Galeterone的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，能有效降低PCa患者血清PSA水平，且患者耐受性良好。Galeterone的常見不良反應(yīng)是疲勞、肝酶升高、胃腸道反應(yīng)和瘙癢，但多為輕度或中度，不需要特殊處理，也沒(méi)有明顯的糖皮質(zhì)激素相關(guān)反應(yīng)[10]。

2 AR拮抗劑

2.1 比卡魯胺 比卡魯胺是一種AR拮抗劑，通過(guò)阻止二氫睪酮的結(jié)合，抑制雄激素依賴性基因表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。比卡魯胺可單藥治療或聯(lián)合去勢(shì)治療用于激素敏感型晚期PCa。比卡魯胺對(duì)CRPC患者仍有一定的抗腫瘤活性，能延長(zhǎng)患者總體生存期、提高PSA反應(yīng)，尤其是對(duì)于Gleason評(píng)分、血清PSA水平較低者，比卡魯胺是一線治療方案。比卡魯胺的不良反應(yīng)主要包括熱潮紅、乳房脹痛、惡心、瘙癢和下肢水腫等。比卡魯胺的耐藥機(jī)制可能與腫瘤抑制因子miR-137表觀遺傳沉默、磷脂酶C激活骨形成蛋白信號(hào)通路、原鈣黏蛋白B9水平升高有關(guān)[11～13]。靶向治療藥物如帕比司他、依維莫司能降低比卡魯胺的耐藥性，從而延長(zhǎng)患者的總體生存期[14,15]。

2.2 恩雜魯胺 恩雜魯胺是一種口服的、選擇性AR抑制劑，可與AR緊密結(jié)合，同時(shí)阻滯受體核轉(zhuǎn)位以及受體與DNA結(jié)合，從而抑制AR信號(hào)通路，降低癌細(xì)胞微環(huán)境雄激素水平，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，是CRPC的一線治療藥物。與比卡魯胺相比，恩雜魯胺對(duì)CRPC患者的治療效果更好，在降低患者死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)能提高其生活質(zhì)量。恩雜魯胺的不良反應(yīng)主要是疲勞，其余不良反應(yīng)如心房纖顫、尿路感染等發(fā)生率與比卡魯胺相近[16]。

2.2.1 目標(biāo)人群 最近相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，提前應(yīng)用恩雜魯胺對(duì)于高危非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(nmCRPC)及轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌(mHSPC)患者同樣具有很好的療效，擴(kuò)大了恩雜魯胺的適用范圍[17]。該研究顯示，nmCRPC患者應(yīng)用恩雜魯胺治療后無(wú)轉(zhuǎn)移生存期為36.6個(gè)月、首次化療時(shí)間39.6個(gè)月、PSA進(jìn)展時(shí)間37.2個(gè)月，均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，其不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生[17]?；诙麟s魯胺在CRPC患者中的良好療效，有學(xué)者將其提前用于mHSPC的治療;結(jié)果顯示,與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比，恩雜魯胺能顯著改善患者生存狀況，而且不良反應(yīng)比較輕[18]。

2.2.2 耐藥性 耐藥性是恩雜魯胺臨床應(yīng)用的難題，其機(jī)制與阿比特龍耐藥基本一致。檢測(cè)CTCs中的AR-V7水平同樣可以有效預(yù)測(cè)恩雜魯胺的療效，但CTCs中的AR-V7不易檢測(cè)，因此檢測(cè)全血AR-V7 mRNA表達(dá)是預(yù)測(cè)恩雜魯胺療效的一種有效方法[19]。研究顯示，膽固醇合成酶抑制劑辛伐他汀、凋亡抑制蛋白拮抗劑AEG4099、雙極雄激素環(huán)戊丙睪酮等均可降低恩雜魯胺的耐藥性，有助于提高其臨床療效[20～22]。

2.2.3 不良反應(yīng) 恩雜魯胺的不良反應(yīng)主要有疲勞、惡心、厭食及癲癇發(fā)作，其中以疲勞最為常見。疲勞的發(fā)生與使用劑量有關(guān)，發(fā)生嚴(yán)重疲勞時(shí)可通過(guò)藥物減量或停用而得到改善。對(duì)于有癲癇發(fā)作史或相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下可繼續(xù)使用恩雜魯胺，但需控制癲癇相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[23]。

2.3 Apalutamide Apalutamide是一種新型AR拮抗劑，可抑制AR核轉(zhuǎn)位及AR與雄激素結(jié)合，具有良好的抗腫瘤活性和耐受性[24]。與恩雜魯胺相比，Apalutamide在改善患者無(wú)轉(zhuǎn)移生存期、PSA進(jìn)展時(shí)間及總體生存方面具有相似的效果[25]。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了Apalutamide在具有轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)nmCRPC患者中的臨床療效，結(jié)果顯示治療組無(wú)轉(zhuǎn)移生存期、無(wú)癥狀進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，生活質(zhì)量明顯改善[26]。FDA于2018年批準(zhǔn)Apalutamide可作為nmCRPC患者的首選治療方案[27]。

2.4 Darolutamide Darolutamide是第二代AR拮抗劑，可以抑制AR核轉(zhuǎn)位，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和目前已知的其他AR拮抗劑明顯不同。Darolutamide能提高PSA反應(yīng)率、延長(zhǎng)影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間，最常見的不良反應(yīng)為疲勞和惡心[28]。Darolutamide治療nmCRPC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療組無(wú)轉(zhuǎn)移生存期為40.4個(gè)月，明顯高于對(duì)照組18.4個(gè)月，且在所有次要終點(diǎn)，如總體生存率、疼痛進(jìn)展時(shí)間、化療時(shí)間及癥狀相關(guān)骨骼事件等方面均優(yōu)于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異[29]。有研究利用恩雜魯胺耐藥機(jī)制模型檢測(cè)使用Darolutamide前后的相關(guān)AR突變體，如F877L、H875Y/T878A、F877L/T878A、T878G等;結(jié)果發(fā)現(xiàn),Darolutamide能顯著抑制相關(guān)AR突變體的轉(zhuǎn)錄活性，并抑制對(duì)恩雜魯胺耐藥的PCa細(xì)胞生長(zhǎng)[30]。與恩雜魯胺相比，Darolutamid對(duì)AR具有更高的親和力，且不易透過(guò)血腦屏障，可減少癲癇發(fā)作概率。Darolutamide在臨床上有很好的應(yīng)用前景，尤其對(duì)于恩雜魯胺耐藥的患者來(lái)說(shuō)是更好的選擇。

綜上所述，CRPC是PCa治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，以AR信號(hào)軸為作用靶點(diǎn)是內(nèi)分泌治療藥物的特點(diǎn)，其中以阿比特龍和恩雜魯胺為主要代表，可顯著改善CRPC患者的生存狀況。阿比特龍和恩雜魯胺耐藥機(jī)制研究及耐藥基因檢測(cè)為臨床選擇用藥提供了新的思路，對(duì)相關(guān)耐藥基因的靶向治療是降低耐藥性、提高藥物反應(yīng)性的方法之一。阿比特龍和恩雜魯胺提前用于激素敏感型PCa的臨床療效良好，但提前用藥后一旦出現(xiàn)耐藥，將為患者的后續(xù)治療提出更大挑戰(zhàn)。近年來(lái)多種內(nèi)分泌治療藥物被開發(fā)并用于CRPC治療，且大都表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及耐受性，選擇合適藥物、通過(guò)檢測(cè)耐藥基因進(jìn)行耐藥性評(píng)估、評(píng)估潛在不良反應(yīng)及制定對(duì)應(yīng)措施是臨床用藥的重點(diǎn)。