李慧娟，朱其舟，潘玫，舒寬勇

(江西省婦幼保健院，南昌330006)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，是一組極具侵襲性的疾病，常發(fā)生在胃腸道、胰腺和肺部，其他組織器官罕見，發(fā)生于宮頸的報道較少，且目前沒有一致公認的診療指南[1]。1997年，美國癌癥研究會將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECC)分為典型類癌、非典型類癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)、小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)四類[2]。2014年，WHO婦科腫瘤分類將NECC分為低級別和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩類，其中低級別腫瘤包括典型類癌和非典型類癌，而高級別腫瘤包括LCNEC和SCNEC[3]。NECC惡性程度高、侵襲性強，多數(shù)為高級別腫瘤并預(yù)后較差。近年來，有關(guān)NECC的研究取得了較大進步，現(xiàn)將NECC的診斷及治療研究進展綜述如下。

1 NECC的診斷

1.1 NECC的臨床表現(xiàn) 研究[3]顯示，NECC占宮頸腫瘤的0.9%～1.5%，美國每年新發(fā)病例100～200例。NECC患者一般相對年輕，主要臨床癥狀表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、性交后陰道出血、盆腔腫塊或者腹痛等，大部分患者無神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀，偶爾伴有Cushing綜合癥、低血糖癥、類癌綜合癥、視覺障礙等一些罕見并發(fā)癥。研究[4]發(fā)現(xiàn)，婦科檢查可發(fā)現(xiàn)NECC，腫瘤直徑0.5～11 cm，有時呈桶狀外觀。研究[5]顯示，NECC常伴有淋巴脈管間隙浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與宮頸鱗狀細胞癌及腺癌相比，更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。

1.2 NECC的病理表現(xiàn) NECC臨床癥狀與常見類型宮頸癌無明顯區(qū)別，通過組織病理活檢可初步診斷，偶爾需在子宮切除后才能夠做出最后診斷。宮頸細胞學(xué)檢查是輔助診斷的檢測手段之一。但需要注意的是，NECC在早期時多浸潤間質(zhì)，宮頸上皮可無腫瘤細胞存在，宮頸細胞學(xué)檢查結(jié)果常常為陰性，并且在陰道鏡下也無特異性表現(xiàn)，因此導(dǎo)致此病經(jīng)常無法早期確診。研究[6]發(fā)現(xiàn)，NECC的低級別腫瘤一般繼發(fā)于其癌前病變——內(nèi)分泌細胞增生，而高級別腫瘤則與人乳頭瘤病毒(HPV)感染有關(guān)，幾乎所有高級別腫瘤中都能檢測到高危型HPV-DNA表達，其中HPV18型占13%～82%，HPV16型占3%～30%。通過HPV檢測及免疫組化檢測協(xié)助診斷，在排除其他部位原發(fā)性NETs轉(zhuǎn)移后，根據(jù)病理學(xué)特性，神經(jīng)內(nèi)分泌標志物(CgA、NSE、CD56、胰多肽、胃泌素、血清素、5-HIAA等)2種或2種以上及上皮性組織標志物(AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CEA、CK7、CK20、TTF-1等)1種或1種以上陽性即可確診。

典型類癌和非典型類癌在NECC中非常罕見，二者形態(tài)學(xué)和細胞學(xué)特征類似。典型類癌的腫瘤細胞含有豐富的細胞質(zhì)和細胞核，有精細顆粒狀染色質(zhì)且核仁可見，通常沒有間質(zhì)壞死，核分裂像<2個/10高倍鏡視野。非典型類癌的病理形態(tài)學(xué)特點是細胞學(xué)異型性大，有絲分裂活性抗原Ki-67標記指數(shù)高于典型類癌，可具有壞死區(qū)域，核分裂像在2～10個/10高倍鏡視野[7]。低級別腫瘤通常具有高度侵襲性，在早期就可發(fā)生亞臨床淋巴和血行轉(zhuǎn)移。SCNEC和LCNEC具有相同的病理形態(tài)學(xué)特征，多具有不規(guī)則融合壞死區(qū)域和大塊毛刺樣中央壞死腫瘤巢，并侵犯周圍血管和神經(jīng)。SCNEC和LCNEC的區(qū)別在于，SCNEC由胞質(zhì)較少的小圓細胞或梭形細胞組成，核深染、核仁不明顯且常見壞死凋亡和淋巴間隙侵襲，而LCNEC腫瘤細胞更大，具有更豐富的嗜酸性細胞質(zhì)和更大的囊泡核且核仁更明顯，有絲分裂活性高，脈管侵襲更為嚴重，常需要免疫組化協(xié)助診斷[7]。

在NECC中，免疫組化檢測常提示CgA、CD56、Syn、NSE和PGP9.5陽性表達，其中以NSE、CgA和Syn最有意義，CD56和Syn敏感性較高，但因CD56在其他類型宮頸癌中也有表達，所以其特異性最低[9]。McCluggage等[9]研究發(fā)現(xiàn)，約有52%的NECC患者呈現(xiàn)CgA陽性，且在所有患者中CgA、CD56、Syn、PGP9.5至少有1個是陽性的。Rekhi等[10]的研究顯示，Syn陽性表達率為59.4%(22/37)，CgA陽性表達率為72.9%(27/37)，CD56陽性表達率為100%(8/8)，NSE陽性表達率為87.5%(7/8)。研究[11]發(fā)現(xiàn)，NECC中其他神經(jīng)內(nèi)分泌標記物也有表達，包括血清素、生長抑素、胃泌素和胰高血糖素等。

1.3 NECC的影像學(xué)表現(xiàn) 來源部位不同的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在組織學(xué)上不易區(qū)分，單憑病理學(xué)診斷無法明確原發(fā)部位。研究[12，13]發(fā)現(xiàn)，NECC表現(xiàn)出極具侵襲性的生物學(xué)行為、極高的淋巴和血行播散傾向，甚至早期診斷的患者死亡率也較高，骨、腦、肝和骨髓是遠處轉(zhuǎn)移最常見的部位。因此，影像學(xué)評估尤為重要，主要包括超聲、CT、MRI和PET-CT檢查。NECC超聲檢查顯示為不均質(zhì)低回聲腫塊內(nèi)有少量血流信號；在CT上顯示為宮頸不規(guī)則增大及持續(xù)型不均勻強化。NECC在MRI檢查中與宮頸鱗癌或腺癌相比，有其特征性表現(xiàn)，即T1WI低或等信號，T2WI稍高信號，DWI高信號，ADC值偏低，并伴有多發(fā)周圍淋巴結(jié)腫大。雖然超聲和CT對NECC的鑒別診斷缺乏一定的特異性，但結(jié)合MRI檢查可提高診斷率，PET-CT則對于低分化腫瘤或胃腸道、胰腺來源的腫瘤診斷有一定的優(yōu)勢。

2 NECC的治療

美國癌癥研究會沒有發(fā)布針對NECC的診療指南，專家共識和回顧性研究也并沒有得出一致推薦的診療策略，但共同建議是采取包括根治性手術(shù)、化療、放療等治療手段的個體化綜合治療[14]。

低級別NECC患者罕見，針對該類腫瘤的診治僅有個案報道。有研究[6]提示，順鉑、卡鉑或紫杉醇類藥物對非典型類癌的轉(zhuǎn)移性病變治療效果不佳。Yoshida等[15]成功治療1例非典型類癌根治性子宮切除術(shù)后的多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶患者，化療方案為鏈脲佐菌素和5-氟尿嘧啶。

在LCNEC治療方面，早期患者推薦先進行手術(shù)治療，術(shù)后再補充化療、放療。Gilks等[16]報道了12例LCNEC患者，其中ⅠA2期2例、ⅠB期9例、ⅡA期1例，患者均行根治性子宮切除術(shù)，術(shù)后8例患者進行輔助化療，其中2例同時放射治療，有7例患者在術(shù)后的6～24個月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)并最終死亡。Sato等[17]對6例ⅠB～ⅡA期LCNEC患者進行了根治性手術(shù)+術(shù)后輔助放化療，其中4人死于腫瘤；1例患者因發(fā)生腫瘤肺轉(zhuǎn)移而接受了肺葉切除術(shù)，并在術(shù)后補充了肺轉(zhuǎn)移病灶放療，隨訪139個月后仍然存活；另1例患者術(shù)后獲得了12個月無疾病進展生存期，此后復(fù)發(fā)繼續(xù)接受治療。還有研究[18]顯示，在62例LCNEC患者的治療中，圍術(shù)期化療對于延長患者的總生存率是一個獨立預(yù)后變量，并且使用鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷或不聯(lián)合依托泊苷相較其他化療方案相比，生存率有明顯改善。

在SCNEC治療方面報道相對較多，總的原則亦為綜合治療。在MD.Anderson癌癥中心接受放射治療的15例SCNEC患者中，有2例在放射野內(nèi)復(fù)發(fā)，有7例在放射野外復(fù)發(fā)，其中5例為腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例為陰道復(fù)發(fā)[19]。腫瘤直徑<2 cm的患者在初始治療至復(fù)發(fā)的間隔時間上明顯要長于腫瘤直徑更大的患者。新輔助化療、術(shù)后輔助化療以及同期放化療均可用于治療SCNEC，最常用的方案包括順鉑+依托泊苷(PE)、長春新堿+多柔比星+阿霉素環(huán)磷酰胺(VAC)、順鉑+長春新堿或長春堿+博來霉素(PVB)、順鉑+多柔比星+依托泊苷(PAE)、順鉑+5-氟尿嘧啶(P-FU)、卡鉑+依托泊苷(CE)、卡鉑+紫杉醇(CP)、順鉑+伊立替康(PI)等。在一項回顧性研究[4]中，34名早期SCNEC患者接受了根治性手術(shù)+輔助化療+同期放療，2年生存率為38%，提示PE和VAC方案化療可取得更好的臨床轉(zhuǎn)歸。Chang等[20]回顧分析了23例ⅠB～Ⅱ期SCNEC患者接受根治性子宮切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)+輔助化療的患者發(fā)現(xiàn)，接受VAC/PE方案化療的患者生存率為68%，而接受其他方案化療者生存率為33%，且所有死亡患者都有盆腔外轉(zhuǎn)移。一項日本賓庫癌癥中心的研究[21]對11名SCNEC患者和12名LCNEC患者進行治療，其中18名Ⅰ～Ⅱ期患者行根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后9例患者行輔助化療、7例患者接受同步放化療、2例患者行單純放療，結(jié)果顯示，接受輔助化療的患者與同步放化療患者和單純放療患者相比，獲得了更好的生存率。Cohen等[22]的研究納入了188例SCNEC患者，其中135例為Ⅰ～ⅡA期、45例為ⅡB～ⅣA期、8例為ⅣB期疾病，研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～ⅡA期患者行根治性子宮切除術(shù)的5年生存率為38.2%，而非手術(shù)治療的患者5年生存率僅為23.8%；新輔助化療或同期化放療的ⅡB～ⅣA期患者3年生存率為17.8%，而未接受化療的患者3年生存率僅為12.0%；該研究還證實，在多變量分析中(早期SCNEC除外)，行靜脈化療和根治性子宮切除術(shù)是改善生存率的獨立預(yù)后變量。綜上，對能手術(shù)的患者應(yīng)行根治性手術(shù)；如局部腫瘤較大或分期相對偏晚，可考慮在新輔助化療改善局部條件后，進行手術(shù)治療，根據(jù)術(shù)后病理再決定補充化療、放療。

有學(xué)者進行薈萃分析[23]后給出治療建議：①ⅠA期、ⅠB1期、ⅡA1期NECC患者可行根治性子宮切除術(shù)+盆腔及腹主動脈淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后補充5～6個療程PE方案化療；淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性或手術(shù)切緣陽性者補充3個療程PE方案化療+順鉑同步放化療。②ⅠB2期、ⅡA2期患者可術(shù)前接受3個周期PE方案新輔助化療，隨后進行根治性子宮切除術(shù)+盆腔及腹主動脈淋巴結(jié)清掃術(shù)，完全緩解者(宮頸腫瘤消失并淋巴結(jié)陰性)和部分緩解者(殘留病灶<3 mm間質(zhì)浸潤并淋巴結(jié)陰性)可再補充3個療程PE方案輔助化療，殘留病灶>3 mm間質(zhì)浸潤并淋巴結(jié)陰性以及宮頸外殘余病灶伴或不伴淋巴結(jié)陽性者可行含順鉑同步放化療+3個療程PE方案化療。③ⅡB期～ⅣA期患者可行3個療程PE方案化療+順鉑同步放化療(包括盆腔和主動脈旁區(qū)域)，然后再接受3個療程PE方案化療。④ⅣB期患者以姑息治療為主，行4～6個療程PE方案化療+盆腔或遠處轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療。

研究[24，25]顯示，腫瘤分期晚期是SCNEC的獨立預(yù)后因子，腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤、脈管間隙癌栓及切緣陽性均與5年生存率相關(guān)。有報道[24]顯示，SCNEC 5年總生存率為14%～67%，其中早期患者為30%～60%，中晚期患者為0～17%。研究[16]發(fā)現(xiàn)，LCNEC早期病例就容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，大部分患者在確診2～3年就因腫瘤死亡。我們認為，不論采取何種治療方式，NECC患者治療結(jié)束后應(yīng)進行影像學(xué)評估并按時復(fù)查，建議第1年每3個月復(fù)查1次，第2年每6個月復(fù)查1次，第3年后每12個月復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括常規(guī)癥狀評估、體格檢查及盆腔檢查、薄層液基細胞學(xué)檢查、HPV檢測、陰道鏡檢查等，同時建議定期接受影像學(xué)檢查，如CT、PET/CT。

隨著以分子生物學(xué)和基因遺傳學(xué)為手段的深入研究，人們正在逐步揭示NECC的發(fā)生發(fā)展機制。研究[26]顯示，以生長抑素受體2A(SSTR2A)、血管內(nèi)皮生長因子受體及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(m-TOR)等相關(guān)信號通路為切入點的基礎(chǔ)和臨床研究正成為熱點，目前m-TOR抑制劑及抗血管生成藥物已先行探索應(yīng)用在NECC的治療中。

綜上所述，NECC惡性程度高、侵襲性強，多數(shù)預(yù)后較差。NECC的病理診斷一般依賴免疫組化染色檢查。NECC的治療需根據(jù)腫瘤分期不同，實施包括根治性切除手術(shù)、靜脈化療、放射治療等多種手段的個體化綜合治療。