何圣清，鄭曉斌，武紅梅

(深圳市龍崗中心醫(yī)院，廣東深圳518116)

研究[1～3]顯示，膽紅素的抗氧化應(yīng)激作用在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。胰島素抵抗和胰島β細胞功能損害是2型糖尿病的重要病理生理基礎(chǔ)。研究[4]證明，長期高血糖可以導(dǎo)致細胞內(nèi)氧自由基生成增加，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而損傷胰島β細胞功能。目前用于胰島β細胞早時相分泌功能評價指標有精氨酸指數(shù)(AIR)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)等[5]。正常人經(jīng)葡萄糖刺激后胰島素分泌呈雙相曲線，其中早時相分泌峰值出現(xiàn)在刺激后3～5 min，反映了胰島β細胞的儲備功能。精氨酸刺激試驗是臨床廣泛使用的非糖物質(zhì)刺激試驗，可通過刺激前后的胰島素或C肽(CP)的差值計算AIR，評估胰島β細胞早時相分泌功能。HOMA-β是基于空腹血糖及胰島素或C肽計算所得的評估指數(shù)，能較好地評價胰島β細胞功能基礎(chǔ)分泌能力。本研究觀察了不同血清總膽紅素(TBIL)水平的新確診的2型糖尿病患者胰島β細胞早時相分泌功能評價指標AIR、HOMA-β，探討了TBIL與胰島β細胞早時相分泌功能的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月～2018年6月深圳市龍崗中心醫(yī)院新確診的2型糖尿病患者171例，男110例、女61例，年齡(44.54±12.22)歲。納入標準：符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷及分型標準。排除標準：①患者合并嚴重心、腦、肝、腎功能不全，②患者合并有血液系統(tǒng)及惡性腫瘤疾病，③患者近期服用過可影響膽紅素代謝的藥物，④患者有急性感染、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高血糖高滲狀態(tài)等應(yīng)激情況。所有患者晚餐后禁食10～12小時，次日清晨空腹采集外周肘正中靜脈血，使用日本日立公司7600-020全自動生化分析儀檢測TBIL，根據(jù)TBIL水平將2型糖尿病患者分為低膽紅素組(TBIL≤8.4 mmol/L)、中膽紅素組(8.4 mmol/L12.36 mmol/L)。低膽紅素組59例，男37例、女22例，年齡(46.85±11.22)歲，TBIL為(5.88±1.35)mmol/L；中膽紅素組55例，男35例、女20例，年齡(42.33±11.02)歲，TBIL為(10.64±1.99)mmol/L；高膽紅素組57例，男38例、女19例，年齡(43.30±13.65)歲，TBIL為(16.57±2.97)mmol/L；三組患者的性別、年齡等資料具有可比性。本研究經(jīng)深圳市龍崗中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有研究對象均對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2 三組患者AIR、HOMA-β測算 采用精氨酸刺激試驗。所有患者晚餐后禁食10～12小時，次日清晨空腹靜坐30 min后，在一側(cè)手臂肘正中靜脈注射10%鹽酸精氨酸50 mL，1 min內(nèi)推注完畢，分別于0、2、4、6 min時在另一側(cè)肘正中靜脈留置針處采血，化學(xué)發(fā)光法測C肽，其中0 min時C肽為空腹C肽，計算AIR及HOMA-β。AIR為2～6 min時C肽平均值與空腹C肽的差值。HOMA-β=270×空腹C肽/0.333×(空腹血糖-3.5)[6]。(C肽單位：ng/mL)。

1.3 三組患者BMI、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)測算 空腹測量患者的身高、體質(zhì)量，計算BMI。BMI=體重/身高2(kg/m2)。所有患者晚餐后禁食10～12小時，次日清晨空腹采集手臂肘正中靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測FPG，采用高效液相法檢測HbA1c。

2 結(jié)果

2.1 三組患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比較 三組患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比較見表1。由表1可知，與低膽紅素組和中膽紅素組相比，高膽紅素組AIR、HOMA-β、BMI均升高(P均<0.05)，F(xiàn)PG、HbA1c均降低(P均<0.05)；與低膽紅素組相比，中膽紅素組AIR、HOMA-β均升高(P均<0.05)，F(xiàn)PG降低(P<0.05)。

表1 三組患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比較

注：與低膽紅素組相比，aP<0.05；與中膽紅素組相比，bP<0.05。

2.2 胰島β細胞功能評價指標AIR、HOMA-β與TBIL、BMI、FPG、HbA1c的相關(guān)性 AIR與TBIL、BMI呈正相關(guān)(r分別為0.251、0.364，P均<0.05)，與HbA1c呈負相關(guān)(r為-0.233，P<0.05)；HOMA-β與TBIL、BMI呈正相關(guān)(r分別為0.309、0.475，P均<0.05)，與HbA1c呈負相關(guān)(r為-0.341，P<0.05)。

2.3 胰島β細胞早時相分泌功能的影響因素 以AIR、HOMA-β為因變量，以TBIL、BMI、FPG、HbA1c為自變量進行多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)TBIL、BMI、HbA1c是AIR(偏回歸系數(shù)β分別為0.156、0.330、-0.225,P均<0.05)以及HOMA-β(偏回歸系數(shù)β分別為0.242、0.208、-0.188,P均<0.05)的主要影響因素。

3 討論

膽紅素是血紅蛋白等含血紅素蛋白的代謝產(chǎn)物，不僅僅代表肝臟及血液系統(tǒng)代謝情況，也是一種內(nèi)源性抗氧化劑和抗炎物質(zhì)。研究[6]證明，正?；蜉p度增高的膽紅素可以抑制機體氧化應(yīng)激損傷，而氧化應(yīng)激參與了2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前許多臨床研究提示2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與TBIL水平相關(guān)。Kwon等[3]研究顯示，TBIL水平與糖尿病新發(fā)風(fēng)險負相關(guān)，TBIL水平處于最高四分位數(shù)組的糖耐量減低及空腹血糖受損人群糖尿病新發(fā)風(fēng)險男性下降48%，50歲以上的女性下降44%。除此之外，TBIL水平還與2型糖尿病患者炎癥指標呈負相關(guān)[7]，也與血糖變異[8]、2型糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變[2]、動脈粥樣硬化[9]呈負相關(guān)，提示TBIL可能是2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的保護性因素。

胰島β細胞分泌功能損傷與胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生的核心機制，準確評估胰島β細胞分泌功能可為臨床治療方案的選擇提供良好的依據(jù)，其中AIR、HOMA-β均是目前臨床常用的評估指標[5]。胰島β細胞在葡萄糖刺激后存在雙相分泌功能，其中早時相胰島素分泌是β細胞對糖刺激的即時反應(yīng)，主要控制餐后血糖平穩(wěn)，反映胰島β細胞儲備功能。早時相分泌功能降低在糖耐量受損或2型糖尿病發(fā)病的早期即可出現(xiàn)。精氨酸刺激試驗較葡萄糖能對胰島β細胞早時相分泌產(chǎn)生更強的刺激，對葡萄糖刺激無反應(yīng)的糖尿病個體，如對精氨酸刺激仍有較好的反應(yīng)，證明胰島β細胞有殘存儲備功能。C肽是與胰島素以等分子量形式從胰島β細胞分泌出的物質(zhì)，具有較胰島素穩(wěn)定、代謝清除率慢、不受外源性胰島素影響的特點，常被用來在臨床中代替胰島素評估胰島功能。高糖鉗夾試驗是評估胰島β細胞功能的金標準，可直接測定胰島β細胞雙相分泌功能，但因技術(shù)要求高難以在臨床廣泛使用。通過精氨酸刺激試驗計算的AIR可準確地反映胰島β細胞在精氨酸刺激下的早時相分泌功能，與C肽曲線下面積以及高糖鉗夾試驗結(jié)果相關(guān)性良好。HOMA-β是評價胰島β細胞功能基礎(chǔ)分泌能力的良好指標，但不能評估糖負荷后的胰島素分泌能力。本研究中，新確診的2型糖尿病患者血糖水平較高，高糖毒性明顯，此時胰島β細胞對糖刺激反應(yīng)有限，但對非糖刺激如精氨酸刺激仍能產(chǎn)生有效反應(yīng)；且患者入院均使用胰島素治療，故采用C肽計算AIR評估新確診的2型糖尿病患者的胰島β細胞早時相分泌功能，并且用C肽計算HOMA-β評估基礎(chǔ)胰島素分泌功能，結(jié)果顯示，新確診的2型糖尿病患者AIR、HOMA-β與TBIL、BMI呈正相關(guān)，表明TBIL水平較低的患者血糖控制較差，同時胰島β細胞早時相分泌能力及基礎(chǔ)胰島功能損傷較嚴重；多元回歸分析結(jié)果顯示，TBIL、BMI、HbA1c都是胰島β細胞早時相分泌功能的影響因素。因此，TBIL不僅影響胰島β細胞基礎(chǔ)分泌能力，同時也與胰島β細胞早時相分泌功能密切相關(guān)。此外，本研究顯示，BMI較高的糖尿病患者的胰島β細胞分泌能力比BMI較低的患者高，考慮可能是BMI較高的患者由于外周胰島素抵抗的作用需要分泌更多的胰島素以保持血糖平衡，與相關(guān)研究[10]結(jié)果一致。

研究[4]顯示，胰島β細胞抗氧化能力較低，氧化應(yīng)激作用可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子表達、引起線粒體損傷、誘導(dǎo)β細胞炎癥和凋亡等多種途徑參與胰島β細胞功能損傷。李永玲等[11]研究顯示，胰島β細胞早時相分泌功能下降患者氧化應(yīng)激指標8-羥基脫氧尿苷(8-OHdG)、丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)明顯升高。Chung等[12]研究顯示，2型糖尿病患者TBIL與C肽水平呈正相關(guān)，并且與氧化應(yīng)激指標丙二醛負相關(guān)，表明TBIL可能通過抗氧化應(yīng)激作用減輕胰島β細胞損傷，保護胰島β細胞功能。本研究結(jié)果顯示，TBIL與胰島β細胞早時相分泌功能呈正相關(guān)，這是否與TBIL對胰島β細胞的抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)值得進一步研究。

綜上所述，TBIL水平與新確診的2型糖尿病患者胰島β細胞早時相分泌功能呈正相關(guān)，輕度高水平TBIL是胰島β細胞早時相分泌功能的保護因素。因此，我們在對2型糖尿病伴低TBIL的患者需監(jiān)測患者胰島β細胞功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)，及時解除高糖毒性和氧化應(yīng)激，保護殘存胰島β細胞功能，延緩糖尿病進展。但本研究僅為單中心回顧性橫斷面研究，樣本數(shù)量偏小，TBIL水平與胰島β細胞早時相功能之間是否存在因果聯(lián)系及相關(guān)機制仍需進一步進行大樣本深入研究。