李巖，佟旭，吳雅坤，郭紅梅，裴洪菲，曹亦賓

(1 華北理工大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院，河北唐山063000；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京市神經(jīng)外科研究所/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)

研究[1～3]顯示，腦卒中具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，已超過(guò)腫瘤、心臟病成為第一位致死病因，給個(gè)人、家庭乃至社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著我國(guó)缺血性腦卒中(IS)診治指南的持續(xù)推進(jìn)，目前絕大部分患者都能得到較規(guī)范的治療，醫(yī)生都能給患者提供規(guī)范的二級(jí)預(yù)防方案。盡管如此，急性缺血性腦卒中(AIS)及短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者復(fù)發(fā)或新發(fā)腦卒中比例仍較高[4～7]。研究[8,9]顯示，IS患者有效的二級(jí)預(yù)防可以改善臨床結(jié)局，降低致殘及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。藥物依從性是二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但I(xiàn)S二級(jí)預(yù)防藥物依從性現(xiàn)狀并不樂(lè)觀，盡管某些國(guó)家或地區(qū)二級(jí)預(yù)防現(xiàn)狀較好，但我國(guó)二級(jí)預(yù)防藥物依從性仍有較大提升空間[10～13]。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物復(fù)合依從性的影響因素研究較少，本研究觀察了AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物1年復(fù)合依從性的影響因素，尋找可干預(yù)、可控制的靶點(diǎn)，以期為進(jìn)一步完善IS二級(jí)預(yù)防指南提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月1日～2016年12月31日于唐山市工人醫(yī)院住院的AIS及TIA患者，依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②發(fā)病7天內(nèi)入院；③臨床診斷為AIS或TIA，經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實(shí)；④完成1年隨訪獲得詳細(xì)服藥信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)出院帶藥或出院帶藥不詳；②隨訪期間服藥情況不詳；③住院或隨訪期間死亡。本研究共納入AIS及TIA患者3 657例，排除住院期間死亡69例、出院帶藥不詳12例、無(wú)出院帶藥81例，共3 495例患者納入隨訪。隨訪時(shí)排除死亡、失訪及服藥情況不詳患者，其中3個(gè)月隨訪時(shí)死亡138例、失訪52例、服藥情況不詳23例，6個(gè)月隨訪時(shí)死亡31例、失訪109例、服藥情況不詳41例，1年隨訪時(shí)死亡60例、失訪87例、服藥情況不詳28例，共2926例患者進(jìn)入本研究。

1.2 基線資料及隨訪數(shù)據(jù)采集 收集患者的基線資料及3個(gè)月、6個(gè)月、1年隨訪時(shí)服藥情況?；€資料包括：人口學(xué)信息(年齡、性別、民族、醫(yī)保類型、文化程度、家庭人均月收入、BMI指數(shù))、既往史(吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、脂代謝紊亂史、房顫史、TIA史、AIS史、心肌梗死史，既往服用抗栓藥物史、降壓藥物史、降脂藥物史、降糖藥物史)、病情概況[發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評(píng)分，入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、是否靜脈溶栓、住院費(fèi)用、出院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)mRS評(píng)分、腦卒中類型(AIS、TIA)]、出院帶藥種類數(shù)(僅限于抗栓藥、降壓藥、降脂藥、降糖藥)。

1.3 依從性判定及分組 藥物依從性分為單藥依從性和復(fù)合依從性。本研究中，單藥依從性為在3個(gè)月、6個(gè)月、1年隨訪時(shí)分別詢問(wèn)患者自上次隨訪后是否一直服用該藥，3個(gè)月隨訪時(shí)選擇“是”代表自出院后至3個(gè)月隨訪時(shí)一直服用該藥，6個(gè)月隨訪時(shí)選擇“是”代表自3個(gè)月隨訪時(shí)至6個(gè)月隨訪時(shí)一直服用該藥，1年隨訪時(shí)選擇“是”代表自6個(gè)月隨訪時(shí)至1年隨訪時(shí)一直服用該藥。該藥物的單藥依從率為累積治療時(shí)間與總隨訪時(shí)間(12個(gè)月)之比。參照文獻(xiàn)[14，15]，單藥依從率≥75%定義為依從，單藥依從率<75%定義為不依從；該藥物的復(fù)合依從率為達(dá)到總隨訪時(shí)間時(shí)依從的藥物種類數(shù)與出院帶藥種類數(shù)之比，復(fù)合依從率≥75%定義為依從性好，復(fù)合依從率<75%定義為依從性差。按照該標(biāo)準(zhǔn)將本研究對(duì)象分為1年復(fù)合依從性好組、1年復(fù)合依從性差組，其中1年復(fù)合依從性好組1 257例(占43.0%)，1年復(fù)合依從性差組1 669例(占57.0%)。因年齡、住院費(fèi)用與依從性之間不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系，我們按照四分位數(shù)間距進(jìn)行了分組。按照年齡由小到大的順序?qū)⒒颊叩确炙慕M，中位年齡分別為：Q1=50歲，Q2=60歲，Q3=69歲，Q4=78歲；按照住院費(fèi)用由低到高的順序?qū)⒒颊叩确炙慕M，住院費(fèi)用的中位數(shù)分別為：Q1=4 413.90元，Q2=7 457.56元，Q3=10 801.90元，Q4=18 017.00元。

2 結(jié)果

1年復(fù)合依從性好組患者年齡(63±11)歲，醫(yī)保類型為城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)或居民醫(yī)保者690例、新農(nóng)合者458例、自費(fèi)者109例，家庭人均月收入1 000元以下者233例、1 001～3 000元者526例、3 001元以上者157例、不詳341例，既往有高血壓史821例、糖尿病史286例、脂代謝紊亂史150例、既往AIS史362例，既往有服用抗栓藥物史201例、降壓藥物史591例、降脂藥物史95例、降糖藥物史236例，住院費(fèi)用9 470.20(6 409.41，14 521.01)元，AIS 1 155例、TIA 102例，出院帶藥種類數(shù)為1種者411例、2種者476例、3種者216例、4種者154例;1年復(fù)合依從性差組患者年齡(64±12)歲，醫(yī)保類型為城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)或居民醫(yī)保者827例、新農(nóng)合者695例、自費(fèi)者147例，家庭人均月收入1 000元以下者374例、1 001～3 000元者638例、3 001元以上者193例、不詳464例，既往有高血壓史1 031例、糖尿病史296例、脂代謝紊亂史151例、AIS史425例，既往有服用抗栓藥物史319例、降壓藥物史669例、降脂藥物史86例、降糖藥物史228例，住院費(fèi)用8 680.08(5 646.54,12 890.37)元，AIS 1 485例、TIA 184例，出院帶藥種類數(shù)為1種者232例、2種者656例、3種者665例、4種者116例。以上基線資料兩組相比，P均<0.05，提示以上因素可能影響患者的1年藥物復(fù)合依從性。

1年復(fù)合依從性好組患者男性814例，漢族1 226例，文化程度小學(xué)及以下者507例、初中者317例、高中及以上者433例，BMI指數(shù)24.19±2.99，既往吸煙史556例、既往飲酒史379例、既往房顫史72例、既往TIA史64例、既往心肌梗死史29例，發(fā)病前mRS評(píng)分≥1分者441例，入院時(shí)NIHSS評(píng)分3(1，6)分，靜脈溶栓者63例，出院時(shí)NIHSS評(píng)分2(0，3)分，出院時(shí)mRS評(píng)分1(1，2)分;1年復(fù)合依從性差組患者男性1 071例，漢族1 610例，文化程度小學(xué)及以下者727例、初中者411例、高中及以上者531例，BMI指數(shù)24.10±3.13，既往吸煙史735例、既往飲酒史516例、既往房顫史79例、既往TIA史85例、既往心肌梗死史29例，發(fā)病前mRS評(píng)分≥1分者640例，入院時(shí)NIHSS評(píng)分3(1，6)分，靜脈溶栓者69例，出院時(shí)NIHSS評(píng)分1(0，4)分，出院時(shí)mRS評(píng)分1(0，2)分。以上基線資料兩組相比，P均>0.05。其中，民族、文化程度、發(fā)病前mRS評(píng)分≥1分等基線資料，兩組相比，0.05

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡(Q4 vs Q1：OR=0.703，95%CI為0.559～0.884)、既往高血壓史(OR=1.317,95%CI為1.050～1.651)、既往脂代謝紊亂史(OR=1.424,95%CI為1.100～1.845)、既往服用降壓藥物史(OR=1.407,95%CI為1.132～1.749)、既往服用降糖藥物史(OR=1.712，95%CI為1.352～2.166)、住院費(fèi)用(Q2 vs Q1：OR=1.555，95%CI為1.240～1.950；Q3 vs Q1：OR=1.505，95%CI為1.198～1.892；Q4 vs Q1：OR=1.907，95%CI為1.520～2.393)、腦卒中類型(AIS vs TIA：OR=0.709,95%CI為0.539～0.931)、出院帶藥種類數(shù)(2種vs 1種：OR=0.329,95%CI為0.266～0.406；3種vs 1種：OR=0.116,95%CI為0.090～0.149；4種vs 1種：OR=0.338,95%CI為0.240～0.477)等是AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物1年復(fù)合依從性的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)，提示在所有AIS及TIA患者中，年齡小、既往高血壓史、既往脂代謝紊亂史、既往服用降壓藥物史、既往服用降糖藥物史、住院費(fèi)用高、AIS、出院帶藥種類少的患者1年復(fù)合依從性較好。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物1年復(fù)合依從性現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，只有43.0%的患者復(fù)合依從性好。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物依從性及影響因素的研究[16]顯示，在納入分析的18 344名患者中，出院后3個(gè)月隨訪時(shí)只有46.2%的人仍然堅(jiān)持服用所有出院時(shí)規(guī)定的二級(jí)預(yù)防藥物。另外一項(xiàng)研究[17]通過(guò)MMAS-8量表來(lái)判斷藥物復(fù)合依從性，結(jié)果表明，45%的IS患者復(fù)合依從性好，與本研究結(jié)果一致。我們調(diào)查的復(fù)合依從性好的比例低于西方國(guó)家[13,18]。瑞典的一項(xiàng)研究[19]顯示，10.3%的IS患者在4個(gè)月內(nèi)停止使用一種或多種藥物，另外21.8%患者在4～14個(gè)月內(nèi)停止使用一種或多種藥物治療。另外一項(xiàng)研究[20]表明，出院后1年隨訪時(shí)降糖藥、降脂藥、抗血小板藥、抗凝藥的使用率均在80%～90%。由此可見(jiàn)，我國(guó)二級(jí)預(yù)防藥物依從性現(xiàn)狀與國(guó)外仍有較大差距，藥物依從性亟待提高。

AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物依從性的影響因素種類繁多且較為復(fù)雜。本研究表明，年齡、既往高血壓史、既往脂代謝紊亂史、既往服用降壓藥物史、既往服用降糖藥物史、住院費(fèi)用、腦卒中類型(AIS)、出院帶藥種類數(shù)是AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物復(fù)合依從性的獨(dú)立影響因素。本研究表明，中位年齡78歲組與中位年齡50歲組比較前者復(fù)合依從性較差，而中位年齡60歲組、69歲組分別與中位年齡50歲組比較，其復(fù)合依從性無(wú)明顯差異。我們認(rèn)為，高齡患者有可能身體機(jī)能差，合并更多的慢性病，服用更多的藥物，導(dǎo)致其藥物復(fù)合依從性差。此外，高齡患者可能受限于時(shí)代背景、文化程度、接受新鮮事物的程度等因素，對(duì)疾病和藥物的認(rèn)知不足，出現(xiàn)擅自停藥情況。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[16]表明，年輕患者更有可能堅(jiān)持用藥，與本研究的結(jié)果一致，提示我們二級(jí)預(yù)防工作應(yīng)側(cè)重于對(duì)高齡患者進(jìn)行干預(yù)，采取相應(yīng)的措施改善其藥物依從性，比如減少不必要的藥物、對(duì)他們進(jìn)行疾病及藥物相關(guān)知識(shí)的普及等。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)年齡與依從性量效關(guān)系的報(bào)道，這是我們進(jìn)一步研究的方向。本研究發(fā)現(xiàn)，既往高血壓史、既往脂代謝紊亂史、既往服用降壓藥物史、既往服用降糖藥物史可以提高患者藥物復(fù)合依從性。我們認(rèn)為，高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病均是AIS及TIA的危險(xiǎn)因素，且是常見(jiàn)病、多發(fā)病，這些患者可能經(jīng)常去醫(yī)院就診，與醫(yī)護(hù)人員接觸較多，接受了更多關(guān)于高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病對(duì)心腦血管疾病危害的教育，對(duì)疾病認(rèn)識(shí)更深刻，了解到藥物在治療和預(yù)防疾病中的重要作用，能引起足夠的重視，形成長(zhǎng)期規(guī)律服藥的習(xí)慣，故藥物復(fù)合依從性較好。我們調(diào)查的數(shù)據(jù)表明，住院費(fèi)用高的患者藥物復(fù)合依從性較好。我們分析，住院費(fèi)用高的患者可能因?yàn)樽≡簳r(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間與醫(yī)護(hù)工作者接觸，醫(yī)護(hù)人員可能更多的向其普及一些醫(yī)學(xué)知識(shí)，了解藥物治療的重要作用。本研究表明，AIS患者較TIA患者藥物復(fù)合依從性好。AIS患者可能癥狀較TIA患者重，且伴隨并發(fā)癥，往往能引起患者及家屬對(duì)疾病的重視。此外，有并發(fā)癥的AIS患者可能會(huì)進(jìn)行康復(fù)治療，在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)督下也可能提高其藥物依從性。我們還發(fā)現(xiàn)，出院只帶一種藥物的患者依從性較好。很多患者可能因?yàn)榉幏N類多，服藥過(guò)程繁瑣而忘記服藥或停用，導(dǎo)致其依從性差。

國(guó)內(nèi)外研究[21]表明，對(duì)疾病的重視程度、對(duì)疾病和藥物的認(rèn)知可能影響患者依從性。日常生活活動(dòng)依賴的患者藥物依從性差，有吞咽困難的患者依從性差，有過(guò)量飲酒史者依從性較差，受到親屬支持的患者依從性較好[22]。醫(yī)護(hù)工作者對(duì)患者的隨訪教育可能提高患者依從性[23]。住院天數(shù)也可影響藥物依從性[12]。醫(yī)院規(guī)模、腦卒中單元、神經(jīng)內(nèi)科床位數(shù)量也可能影響患者依從性。2013年，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心前瞻性研究[10]調(diào)查了AIS及TIA患者出院后3個(gè)月藥物依從性，結(jié)果顯示既往高血壓病史、有較少出院基線治療的患者依從性更好，與本研究結(jié)果一致，但其研究表明AIS患者較TIA患者有更好的依從性。有研究[16，24～28]表明，女性患者依從性差，既往有腦卒中病史者較初次發(fā)病者依從性好，住院時(shí)NIHSS評(píng)分可能影響患者依從性，嚴(yán)重腦卒中者依從性差，治療費(fèi)用高的患者依從性差，醫(yī)療付費(fèi)方式可能影響患者依從性，與本研究結(jié)果不一致。我們認(rèn)為這可能與依從性的判定方法、樣本量的大小、樣本的選擇有關(guān)。本研究還有一定的局限性：第一，本研究是單中心研究，無(wú)法反應(yīng)國(guó)內(nèi)二級(jí)預(yù)防藥物依從性的整體水平，結(jié)論尚需其他多中心大型隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)；第二，部分患者是通過(guò)電話隨訪記錄服藥情況，得到的依從性結(jié)果并不客觀，可能對(duì)結(jié)果造成偏倚；第三，我們的病歷報(bào)告表中沒(méi)有調(diào)查患者停藥的原因。

綜上所述，年齡、既往高血壓史、既往脂代謝紊亂史、既往服用降壓藥物史、既往服用降糖藥物史、住院費(fèi)用、腦卒中類型、出院帶藥種類數(shù)與AIS及TIA患者二級(jí)預(yù)防藥物1年復(fù)合依從性呈顯著相關(guān)，我們可以以這些因素為干預(yù)點(diǎn)，提高患者依從性。在以后的研究工作中，我們將延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，納入新的變量，進(jìn)一步探討藥物復(fù)合依從性的影響因素，尋找更多靶點(diǎn)，爭(zhēng)取二級(jí)預(yù)防效果得到質(zhì)變，讓患者更多受益于二級(jí)預(yù)防。