賴 玲(綜述)，(審校)

(贛南醫(yī)學(xué)院a.研究生處2016級； b.第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西 贛州 341000)

心肌代謝性病理重構(gòu)是指由代謝性綜合征特異引起的、以心肌細胞肥大為特征的病理性重構(gòu)[1-2]。而代謝綜合征(MS)是指伴有胰島素抵抗的一組疾病的聚集，即以肥胖、高血糖、高血壓以及血脂異常為主要癥狀的代謝異常和心血管病危險因素聚集癥侯群[3-4]。眾所周知，MS與心血管疾病和2型糖尿病的風(fēng)險增加有關(guān)，且MS及其繼發(fā)產(chǎn)生的高胰島素血癥是心腦血管事件主要的危險因素，也是心腦血管疾病的共同病理生理基礎(chǔ)[5]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族成員之一。近年來，有研究表明PPARγ可通過作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、炎性因子、心肌肥厚、心肌細胞凋亡等多種途徑延緩心肌代謝性病理重構(gòu)的發(fā)展[6-8]。筆者就PPARγ與心肌代謝性病理重構(gòu)的研究進展作一綜述。

1 心肌代謝性病理重構(gòu)

心肌代謝性病理重構(gòu)是一種病理性重塑，其主要特征是因代謝綜合征導(dǎo)致的心肌細胞肥大。而心肌肥大是心血管疾病的一個獨立危險因素，也是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要原因[9-10]。心肌重塑的病理改變主要表現(xiàn)為心肌間質(zhì)細胞及心臟細胞外基質(zhì)增殖改變、心肌細胞肥大[11]。雖然早期心肌代償性肥大，增強心肌收縮力維持心功能，但誘導(dǎo)心肌肥大的因素持續(xù)存在，一直沒有消除，會使心肌細胞凋亡和成纖維細胞增殖，并分泌大量膠原和細胞外基質(zhì)，使心肌收縮力下降及順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致心力衰竭，增加死亡風(fēng)險[12]。近年來，關(guān)于心肌肥大有較多研究，但是其具體的分子機制仍需進一步探索。

2 PPARγ

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)控制大量基因，并參與代謝的動態(tài)平衡、脂質(zhì)的表達、葡萄糖和能量代謝、脂肪細胞和炎癥。同時，PPARs也調(diào)節(jié)大量的代謝途徑，參與代謝性疾病，如代謝綜合征、2型糖尿病與心血管疾病[13]。PPARγ是核受體家族中的一個非常重要的成員，并維持葡萄糖和脂質(zhì)平衡[14]，也被證明為治療胰島素抵抗、糖尿病和代謝綜合征的有效治療靶點[15-19]。有文獻[20-22]報道，心肌細胞中PPARα過表達及PPARβ/δ缺失均可引起心肌肥大。然而，PPARγ在心肌代謝性病理重構(gòu)中的作用尚不明確。

3 PPARγ與心肌代謝性病理重構(gòu)

3.1 PPARγ與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

介導(dǎo)心肌代謝性病理重構(gòu)的因素主要包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活。在交感神經(jīng)系統(tǒng)激活時，兒茶酚胺濃度隨之升高，會使心肌細胞及心臟功能受損。心肌細胞受損可直接引起細胞內(nèi)鈣離子和環(huán)磷酸腺苷濃度升高，從而導(dǎo)致心肌細胞壞死和凋亡[22]。血管緊張素和醛固酮可引起心肌細胞肥大和纖維化，是由于醛固酮與心臟細胞的鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，導(dǎo)致心臟細胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維基因的表達升高，膠原合成增加，促進心肌代謝性病理重構(gòu)，加速心力衰竭的進程[23]。同時，心肌對兒茶酚胺的攝取被醛固酮阻斷，加重兒茶酚胺對心臟的損害，PPARγ及其配體可通過拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌來逆轉(zhuǎn)心肌代謝性病理重構(gòu)[24]。

3.2 PPARγ與炎性因子

PPARγ激活劑可調(diào)節(jié)細胞增殖和炎癥反應(yīng)，如在心肌梗死后、心肌代謝性病理重構(gòu)中，促炎癥細胞因子——腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1起重要作用[25]。減少炎癥細胞因子的表達對自發(fā)免疫性心肌炎起到保護作用，其是通過15-脫氧前列腺素-J2和噻唑烷二酮類吡格列酮抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性實現(xiàn)的[26]。心肌細胞的炎癥細胞因子在吡格列酮的抑制作用下可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[27]。有文獻[28]報道，炎癥細胞因子在核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB及凋亡信號傳遞的抑制作用下，可抑制泡沫細胞的形成和動脈粥樣硬化病變，并增加斑塊的穩(wěn)定性，故對心血管起到了保護作用。

3.3 PPARγ與心肌肥厚

心肌肥厚是許多心血管疾病共有的病理生理過程，也是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。而心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是死亡的主要原因。如果能逆轉(zhuǎn)心肌代謝性病理重構(gòu)，延緩心力衰竭的進程，則可以降低患者的死亡風(fēng)險[29]。另外，在心肌肥厚形成后，心肌細胞的能量代謝異常。PPARγ是在脂肪細胞分化、脂質(zhì)代謝中起主要作用的核受體轉(zhuǎn)錄因子，其與糖代謝密切相關(guān)的GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運體共同參與心肌細胞的糖脂代謝，在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色[30]。在大鼠心肌細胞肥厚模型中PPARγ表達受抑制，瑞舒伐他汀通過增強PPARγ表達來抑制心肌肥厚，改善心功能[31]。有學(xué)者采用遺傳性心肌特異性的PPARγ基因敲進和PPARγ基因敲除小鼠模型，觀察PPARγ過表達或缺失對心肌肥厚的影響。結(jié)果表明，心肌特異性的PPARγ基因敲進可顯著預(yù)防和逆轉(zhuǎn)壓力負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚，相反PPARγ基因敲除則可引起心肌肥厚[32]。

3.4 PPARγ與心肌細胞凋亡

細胞凋亡是不同于細胞壞死的生理死亡過程。在機體生命活動過程中，細胞增殖與凋亡之間保持平衡，維持組織器官生理功能及細胞數(shù)量的相對穩(wěn)定。有研究[33]顯示，心肌細胞凋亡參與正常心肌細胞的分化、成熟和發(fā)育，是各種心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的共同病理基礎(chǔ)，在充血性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。有研究[34]表明，在PPARγ配體和羅格列酮預(yù)處理5周后，心肌缺血-再灌注可降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生，減少心肌細胞凋亡。細胞凋亡的機制較為復(fù)雜，不同的外界因素啟動凋亡的方式不同，細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也不相同。不同類型的細胞有不同的信號系統(tǒng)，同一信號在不同的條件下可誘導(dǎo)細胞凋亡，也可導(dǎo)致細胞增殖。因此，細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有多樣性、耦聯(lián)性、同一性、多途性的特點。有研究[9]表明，PPARγ信號通路對心肌細胞凋亡也可能存在影響，但是具體機制尚不清楚。

4 小結(jié)與展望

過氧化物酶體增殖物激活受體γ可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、炎性因子、心肌肥厚、心肌細胞凋亡各種途徑來逆轉(zhuǎn)心肌代謝性病理重構(gòu)。心肌代謝性病理重構(gòu)是MS最終發(fā)展成為心血管事件及死亡的病理基礎(chǔ)。因此，MS多重危險因素的綜合治療，改善MS狀態(tài)下的心肌代謝性病理重構(gòu)是有效降低心血管事件發(fā)生率、死亡率的重要措施。PPARγ對于防治MS所致心肌代謝性病理重構(gòu)具有積極的作用，并且這種作用可能與泛素蛋白酶體系統(tǒng)有關(guān)。隨著進一步的研究，PPARγ將為MS所致心肌代謝性病理重構(gòu)的防治提供新的策略。