郭繼堯 鄒文斌 李兆申

胰腺是一個(gè)位于腹膜后的隱匿器官，具有內(nèi)、外分泌功能，因此能夠參與食物消化和血糖調(diào)節(jié)過(guò)程。胰腺疾病主要包括：急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)和胰腺癌，這三大疾病的發(fā)病率均呈逐年增高趨勢(shì)。AP是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，新近報(bào)道每年10萬(wàn)人口中新發(fā)34例，發(fā)生重癥化后病死率明顯上升；CP雖然發(fā)病率不高(9.6/10萬(wàn))，但缺乏有效治療藥物，患者需要終身治療，生存質(zhì)量差。胰腺癌俗稱(chēng)“癌中之王”，其病死率高(7/10萬(wàn))，生存期短，五年生存率不到10%[1]。中國(guó)學(xué)者對(duì)胰腺疾病的認(rèn)識(shí)和研究起步較晚，通過(guò)近20年的努力，建立了MDT胰腺病研究平臺(tái)，使研究能力和臨床診治水平均得到顯著提高。

1 AP

AP是內(nèi)科常見(jiàn)急癥，分為輕癥AP(MAP)和重癥AP(SAP)。MAP是一種自限性疾病，僅需對(duì)癥支持治療；SAP常合并多臟器功能衰竭，可發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，病情多變，救治極難，病死率高達(dá)15%～20%。我國(guó)SAP可能存在多種病因，且存在地區(qū)差異，患者病死率高。目前尚缺乏統(tǒng)一的SAP救治體系，傳統(tǒng)治療多以外科手術(shù)為主，創(chuàng)傷極大。

1.1 SAP病因和發(fā)病機(jī)制 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)的SAP三大病因依次為膽系疾病(58.3%)、高脂血癥(13.6%)和飲酒(7.1%)[2]。上海長(zhǎng)海醫(yī)院黃浩杰等[3]在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)NF-κB通路激活是SAP重要發(fā)病機(jī)制，Gastroenterology雜志主編將該發(fā)現(xiàn)評(píng)價(jià)為“最重要的發(fā)病機(jī)制和治療新靶點(diǎn)”。NF-κB在胰腺炎早期階段被激活，其活化水平與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)，長(zhǎng)期(>3個(gè)月)激活將導(dǎo)致AP轉(zhuǎn)為慢性。陽(yáng)離子胰蛋白酶原(PRSS1)是胰腺炎的致病基因，本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)將人PRSS1R122H轉(zhuǎn)基因至小鼠，可促進(jìn)胰腺炎的發(fā)生和加重[4]。此外，發(fā)現(xiàn)微RNA(microRNA，miRNA)中miRNA-216a為AP重癥化早期識(shí)別的分子標(biāo)志物；髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)與SAP合并感染相關(guān)，可作為其早期預(yù)警因子；小腸卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)中3型酪氨酸激酶受體c-Kit蛋白異常表達(dá)和一氧化氮合酶陽(yáng)性神經(jīng)元均參與SAP腸功能障礙發(fā)生，奧曲肽能夠通過(guò)保護(hù)ICC改善腸道功能。

1.2 SAP救治關(guān)鍵技術(shù) 經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的基礎(chǔ)和臨床研究，上海長(zhǎng)海醫(yī)院在國(guó)內(nèi)率先提出和創(chuàng)建“內(nèi)科為主(Medicine-based)+多學(xué)科協(xié)作(Multidisciplinary team)+多器官保護(hù)(Multi-organ protection)+微創(chuàng)治療(Minimally invasive therapy)”的SAP“4M”救治體系，形成了“早期干預(yù)、全程維護(hù)、后期微創(chuàng)”的救治流程。在國(guó)際上首次明確了預(yù)防性使用抗生素并不能降低SAP的感染率和病死率，解決了長(zhǎng)期以來(lái)圍繞SAP爭(zhēng)論的焦點(diǎn)問(wèn)題[5]。針對(duì)AP并發(fā)癥，中國(guó)學(xué)者陸續(xù)開(kāi)展了微創(chuàng)治療新技術(shù)，如胰腺膿腫經(jīng)皮內(nèi)鏡壞死組織清除術(shù)(PEN)、經(jīng)皮胃鏡清除術(shù)、經(jīng)皮鼻胃鏡清除術(shù)，以及胰腺假性囊腫雙蘑菇頭金屬支架(lumen apposing metal stent，LAMS)引流。近年來(lái)，上海長(zhǎng)海醫(yī)院累計(jì)救治AP患者2 000余例，救治成功率由80.0%提高至94.3%，外科手術(shù)率僅為5.8%，病死率由20.0%降至5.7%，平均治療費(fèi)用由15萬(wàn)元降至5萬(wàn)元。2015年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織制定了《中國(guó)急性胰腺炎多學(xué)科(MDT)診治共識(shí)意見(jiàn)(草案)》[6]。

1.3 內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)術(shù)后胰腺炎相關(guān)研究 ERCP是膽胰疾病常用的診治技術(shù)，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為術(shù)后胰腺炎，國(guó)外報(bào)道術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率為5%～10%，病死率為0.1%。上海長(zhǎng)海醫(yī)院聯(lián)合全國(guó)多家醫(yī)院開(kāi)展多中心研究，首次報(bào)道我國(guó)ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為4.3%，并明確我國(guó)ERCP術(shù)后胰腺炎五大高危因素為女性患者、年齡<60歲、插管時(shí)間長(zhǎng)、反復(fù)插管和行針狀刀乳頭預(yù)切開(kāi)[7]，同時(shí)通過(guò)多中心研究明確奧曲肽可預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。由西京醫(yī)院牽頭的國(guó)內(nèi)多中心研究[8]發(fā)現(xiàn)，所有無(wú)抗炎藥禁忌且存在術(shù)后胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，都應(yīng)在術(shù)前預(yù)防性給予吲哚美辛納肛。

2 CP

CP是一種不可逆的慢性炎性反應(yīng)疾病，其病理特征為胰腺腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)纖維化[9]，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛和胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，可伴有胰管結(jié)石、胰管狹窄、胰管不規(guī)則擴(kuò)張、胰腺假性囊腫等，屬于胰腺癌前病變。CP的傳統(tǒng)治療為終生藥物維持，療效差，費(fèi)用高；外科手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，因此需要建立有效的微創(chuàng)治療技術(shù)。

2.1 CP流行病學(xué)、病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制 大規(guī)模的CP臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)CP患病率為13.5/10萬(wàn)，現(xiàn)已明確我國(guó)CP的主要病因類(lèi)型為特發(fā)性(占65%)和酗酒(占30%)。特發(fā)性CP與遺傳因素密切相關(guān)，本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型(serine protease inhibitor Kazal type 1，SPINK1)基因中c.194+2T>C突變是中國(guó)CP主要致病突變基因(40%)，攜帶致病突變基因的患者起病更早和病程更長(zhǎng)[10]。此外，研究證實(shí)第1個(gè)脂肪酶基因羧基酯脂肪酶雜合等位基因(carboxyl ester lipasehybrid allele，CEL-HYB)變異可能是CP的種族特異性風(fēng)險(xiǎn)因素，其增加了歐洲人群對(duì)CP的易感性，但并未在亞洲人群中檢測(cè)到[11]。

2.2 CP微創(chuàng)治療 上海長(zhǎng)海醫(yī)院在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展內(nèi)鏡下胰管取石術(shù)、胰管擴(kuò)張和引流術(shù)、塑料和金屬支架植入術(shù)、假性囊腫經(jīng)胃壁和十二指腸乳頭引流術(shù)等，累計(jì)治療3 000余例次，成功率>90%，并發(fā)癥發(fā)生率<5%，為國(guó)內(nèi)外報(bào)道臨床治療例數(shù)最多的單位，療效與國(guó)際報(bào)道相仿。

在我國(guó)，超過(guò)70%的CP患者存在胰管結(jié)石，對(duì)于部分體積巨大且無(wú)法由內(nèi)鏡取出的結(jié)石，本研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展胰管結(jié)石體外震波碎石術(shù)(ESWL)，碎石成功率達(dá)100%，平均碎石次數(shù)僅2.5次，并發(fā)癥發(fā)生率僅2%，成功突破國(guó)際禁忌，完成對(duì)結(jié)石嵌頓、合并囊腫等疑難病例的治療[12]，并且節(jié)約了醫(yī)療資源(平均費(fèi)用僅為1 200元)。研究證實(shí)，ESWL對(duì)兒童和老年CP患者均安全有效，不影響兒童患者的生長(zhǎng)和發(fā)育。Li等[13]率先提出CP患者ESWL治療并發(fā)癥分類(lèi)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。2018年，胰腺結(jié)石診療輔助決策系統(tǒng)建立，通過(guò)人工智能輔助臨床醫(yī)師制定治療方案，為胰腺結(jié)石精準(zhǔn)碎石治療奠定基礎(chǔ)。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，最終形成了“藥物(Medicine)→ESWL→內(nèi)鏡(Endoscopy)→手術(shù)(Surgery)”的CP“MEES”治療新體系。上海長(zhǎng)海醫(yī)院累計(jì)治療CP 12 000余例次(為全球最多)，總有效率>95%，并發(fā)癥發(fā)生率<5%，手術(shù)率降至5%。2017年，本研究團(tuán)隊(duì)主編了國(guó)內(nèi)首部相關(guān)專(zhuān)著：《慢性胰腺炎：基礎(chǔ)與臨床》及其英文版ChronicPancreatitis：fromBasicResearchtoClinicalTreatment(Springer)。2018年，由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)慢性胰腺炎專(zhuān)委會(huì)[9]組織牽頭，在廣州召開(kāi)會(huì)議更新了我國(guó)慢性胰腺炎診治指南和胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范。

3 胰腺癌

近年來(lái)胰腺癌發(fā)病率逐年升高，據(jù)上海市疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)，2006年達(dá)12.17/10萬(wàn)。據(jù)估計(jì)，到2030年，胰腺癌或?qū)⒊蔀樗袗盒阅[瘤中的第2位致死原因。近90%的胰腺癌確診時(shí)已為中晚期，生存期不足6個(gè)月。胰腺癌如能早期診斷，并及時(shí)手術(shù)，可顯著改善預(yù)后。胰腺影像學(xué)檢查費(fèi)用高，導(dǎo)致臨床上長(zhǎng)期缺乏胰腺癌早期篩查的標(biāo)志物和方法。

3.1 胰腺癌早期診斷新方法 本研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先建立鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，K-ras)的基因突變定量檢測(cè)新方法，提高外周血K-ras基因突變檢出水平，可有效彌補(bǔ)糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)對(duì)早期胰腺癌診斷能力的不足。將該技術(shù)聯(lián)合胰腺細(xì)針穿刺物細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，可使胰腺癌診斷陽(yáng)性率由61%提高到89%[14]。共篩選出7種可用于胰腺癌診斷的血清miRNA分子，其中首次報(bào)道與血清miRNA-16和miRNA-196a聯(lián)合檢測(cè)可提高CA19-9對(duì)早期胰腺癌的診斷敏感度。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)診斷早期胰腺癌的準(zhǔn)確率達(dá)95.6%，高于超聲、CT、MRI檢查，且EUS-FNA安全性高，并發(fā)癥發(fā)生率<1%[15]。使用EUS彈性成像技術(shù)，將胰腺癌診斷敏感度和特異度分別提高到97.9%和94.3%。2013年，本研究團(tuán)隊(duì)主編了國(guó)內(nèi)首部相關(guān)專(zhuān)著：《胰腺微創(chuàng)病理組織學(xué)與細(xì)胞學(xué)診斷技術(shù)》。

3.2 胰腺癌外科術(shù)式改良 因胰腺為腹膜后器官，胰腺癌易侵犯周?chē)?，術(shù)中無(wú)法完整切除淋巴結(jié)，胰腺癌手術(shù)切除率僅為70%，胰瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)5%～10%。上海長(zhǎng)海醫(yī)院金鋼教授團(tuán)隊(duì)，率先改良3種胰腺癌外科術(shù)式，改進(jìn)傳統(tǒng)胰十二指腸切除手術(shù)的技術(shù)路線，完善血管切除和重建技術(shù)，實(shí)施區(qū)域淋巴結(jié)廓清術(shù)，將胰腺癌手術(shù)切除率由75.3%提高至82.5%，胰瘺發(fā)生率和手術(shù)死亡率僅為7.5%及1.5%，1年生存率達(dá)60%。

3.3 中晚期胰腺癌內(nèi)鏡介入治療新技術(shù) Jin等[16]采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺癌放射性粒子種植術(shù)，對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)低劑量?jī)?nèi)照射，可將胰腺癌患者的中位生存期延至9個(gè)月，總體有效率達(dá)到59.1%，降低術(shù)后疼痛評(píng)分，有效提高了患者的生存質(zhì)量，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。Liu等[17]成功研制了可承載放射性碘粒子的塑料引流支架，具有引流和局部放射治療的雙重療效，屬?lài)?guó)際上首次報(bào)道。使用該支架臨床治療47例Ⅳ期膽胰惡性腫瘤患者，將平均中位生存期延長(zhǎng)至14個(gè)月，最長(zhǎng)超過(guò)48個(gè)月。放射性碘粒子對(duì)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有殺傷和誘導(dǎo)凋亡的作用，Wang等[18]采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)放射性碘粒子植入術(shù)治療120例胰腺癌疼痛患者，術(shù)后疼痛評(píng)分和嗎啡使用量均降至術(shù)前70%，并可維持5個(gè)月以上，且無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。上海長(zhǎng)海醫(yī)院胰腺外科利用3種新技術(shù)累計(jì)治療500余例中晚期胰腺癌患者，1年生存率由15%提高至27%，顯著提高患者的生存質(zhì)量。

4 胰腺疾病平臺(tái)建設(shè)

1980年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)成立消化病分會(huì)并召開(kāi)了一次小型全國(guó)胰腺疾病學(xué)術(shù)會(huì)議。2003年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)胰腺病學(xué)組在上海主辦了全國(guó)胰腺疾病學(xué)術(shù)大會(huì)。為進(jìn)一步搭建全國(guó)胰腺疾病多學(xué)科診療和科研平臺(tái)。2014年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)成立，是全國(guó)唯一的胰腺疾病二級(jí)學(xué)術(shù)團(tuán)體，先后設(shè)立胰腺病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的青年委員會(huì)和急性胰腺炎、胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤4個(gè)學(xué)組。針對(duì)胰腺癌等重大胰腺疾病的診治進(jìn)行廣泛研究，有力促進(jìn)了我國(guó)胰腺疾病診治的規(guī)范化并與國(guó)際接軌。至今已召開(kāi)4次中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)，成為胰腺病領(lǐng)域的全國(guó)盛會(huì)。2017年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)慢性胰腺炎學(xué)組成立，上海長(zhǎng)海醫(yī)院廖專(zhuān)教授當(dāng)選首任學(xué)組組長(zhǎng)，通過(guò)整合各學(xué)科優(yōu)勢(shì)醫(yī)療資源，建立長(zhǎng)海胰腺疾病多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，聚焦CP基礎(chǔ)研究和診療模式探索，逐漸形成了極具特色的CP治療“長(zhǎng)海模式”。

此外，《中華胰腺病雜志》創(chuàng)刊于2001年，是由中華醫(yī)學(xué)會(huì)主辦的我國(guó)目前唯一的胰腺病學(xué)學(xué)術(shù)期刊，對(duì)于推動(dòng)有關(guān)科研和臨床實(shí)踐發(fā)揮了導(dǎo)向性作用，提高了我國(guó)胰腺疾病診斷與治療水平。2015年，上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化科獲批成立上海市胰腺疾病研究所，開(kāi)展胰腺疾病基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究。2017年，國(guó)家民政部門(mén)正式批準(zhǔn)國(guó)家胰腺病診療技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟，國(guó)內(nèi)47家“產(chǎn)-學(xué)-研-醫(yī)-用-管-政”單位加盟，提升了我國(guó)胰腺病臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)研發(fā)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

通過(guò)全國(guó)胰腺研究同行的共同努力，取得了一些成績(jī)，但是胰腺疾病目前仍然是世界性的診治難題，還有很多問(wèn)題尚待研究明確。例如，如何進(jìn)一步有效提高SAP的救治成功率；能否根治CP；如何提高胰腺癌早期診斷率。希望在未來(lái)十年，中國(guó)學(xué)者能夠沉住氣，完成高水平的基礎(chǔ)與臨床研究，在部分學(xué)術(shù)領(lǐng)域的成果能夠引領(lǐng)世界，獨(dú)樹(shù)一幟。