唐 末，王淑美，任 靜

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院2016級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，重慶400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院2018級(jí)碩士研究生，重慶 400016）

肺癌由兩種主要的組織學(xué)亞型組成，即非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。NSCLC包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌。與SCLC相比，NSCLC的癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。NSCLC占所有肺癌的80%左右，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率低。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，NSCLC在分子水平，包括EGFR、ALK、HER2、KRAS、BRAF、MET等突變進(jìn)一步被定義。研究顯示，中國(guó)大陸人群中50.2%的NSCLC患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的高表達(dá)性[1]。EGFR是人類表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶4個(gè)家族成員之一，是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，其通路活化后能影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，且對(duì)血管的形成及信號(hào)的傳導(dǎo)具有影響作用。其最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為外顯子19和21，被稱為經(jīng)典型突變，約占90%，其余的10%為外顯子18和20的突變。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是目前治療肺癌最具有代表性的靶向藥物，且已有研究表明EGFR-TKIs可阻斷EGFR信號(hào)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。具體表現(xiàn)在能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）以及提高疾病控制率（disease control rate，DCR）[3]。但是，對(duì)EGFR-TKIs獲得性耐藥成為大多數(shù)患者疾病進(jìn)展、治療失敗的根本原因[4]。對(duì)于一線使用EGFR-TKIs的患者來(lái)說(shuō)，一半以上耐藥的患者是因?yàn)槌霈F(xiàn)了T790M，其他機(jī)制可能還包括C-met 擴(kuò)增、小細(xì)胞性轉(zhuǎn)化等。因此，如何延緩EGFR-TKIs的耐藥性是亟待解決的問(wèn)題。研究表明，中藥可通過(guò)多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)而調(diào)控機(jī)體內(nèi)環(huán)境，從而延緩耐藥[5]。現(xiàn)對(duì)中藥聯(lián)合EGFR-TKIs治療中晚期肺癌研究進(jìn)展綜述如下。

1 中藥提取物

大黃。味苦，寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐淤通經(jīng)的功效。大黃素為掌葉大黃的根莖，是從大黃中提取的單體。歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)等[6]研究發(fā)現(xiàn)，用持續(xù)誘導(dǎo)的方法構(gòu)建NSCLC對(duì)EGFR-TKIs耐藥的細(xì)胞株 HCC827/GR，采用新型四唑氮比色法（MTS）檢測(cè)吉非替尼（1 μmol/L）、大黃素（30 μmol/L）及兩藥聯(lián)合處理的細(xì)胞株，觀察48h后細(xì)胞增殖能力的變化。使用蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）檢測(cè)細(xì)胞株中相關(guān)蛋白水平表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用與單藥比較能明顯抑制 HCC827/GR 細(xì)胞株相關(guān)蛋白的表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明大黃素可逆轉(zhuǎn)EGFR-TKIs治療NSCLC的耐藥。

紅豆杉。別名紫衫，味淡，性平，具有利尿消腫，消腫散結(jié)的功效。其植物體內(nèi)提取的紫杉醇及其衍生物是得到廣泛認(rèn)可及臨床普遍利用的抗癌藥物。研究表明，紫杉醇主要作用機(jī)制是能在有絲分裂階段使快速分裂的腫瘤細(xì)胞固定，從而進(jìn)一步破壞微管，使腫瘤細(xì)胞停滯在G2-M期，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤的作用[7-8]。舒琦瑾等[9]報(bào)道南方紅豆杉水提物可能通過(guò)下調(diào)EGFR/MAPK信號(hào)通路來(lái)抑制A549移植瘤的生長(zhǎng)。并且其研究已發(fā)現(xiàn)南方紅豆杉物能明顯下調(diào)A549細(xì)胞EGFR磷酸化殘基pEGFR的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮誘導(dǎo)凋亡的作用[9]。

姜黃。味辛苦，性熱，具有活血行氣，通經(jīng)止痛的功效。姜黃素是從姜黃、郁金等植物根莖中提取的一種酚類衍生物，研究表明其可通過(guò)多個(gè)細(xì)胞信號(hào)分子的作用，進(jìn)而抗血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的作用[10]。盛琦等[11]報(bào)道了姜黃素對(duì)靶向藥耐藥NSCLC細(xì)胞株P(guān)C9/G2耐藥性的作用和機(jī)制。結(jié)果表明，姜黃素聯(lián)合吉非替尼的細(xì)胞存活率比單用靶向藥有所降低，聯(lián)合組的Caspase-3凋亡蛋白活性明顯提高，PI3K表達(dá)水平顯著下降，說(shuō)明姜黃素對(duì)PC9/G2具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。

2 中藥制劑及湯劑

回生口服液。由益母草、紅花、水蛭（制）、花椒（炭）、三棱（醋炙）等20多味中藥組成，具有消癥化瘀功效。楊軒璇等[12]研究回生口服液聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC的聯(lián)合組與單用吉非替尼的對(duì)照組，出現(xiàn)皮腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)聯(lián)合組發(fā)生率低于單用吉非替尼的對(duì)照組（P＜0.05）。

金復(fù)康口服液。由黃芪、北沙參、麥冬、女貞子（酒制）、山茱萸等12味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒功效。孫璽媛等[13]通過(guò)血清藥理學(xué)方法研究金復(fù)康口服液對(duì)肺腺癌PC-9細(xì)胞和吉非替尼獲得性耐藥的PC-9R細(xì)胞株的作用。分為金福康口服液聯(lián)合吉非替尼的聯(lián)合組以及單用吉非替尼的單藥組。結(jié)果表明，金復(fù)康口服液能抑制PC-9肺腺癌細(xì)胞和吉非替尼獲得性耐藥的PC-9R細(xì)胞的生長(zhǎng)。聯(lián)合組和單藥組相比，p-EGFR 在蛋白質(zhì)及核酸水平的表達(dá)降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示金復(fù)康口服液能夠逆轉(zhuǎn)吉非替尼的獲得性耐藥。

參一膠囊。成分以人參皂苷Rg3為主，具有培元固本、補(bǔ)益氣血功效。劉浩等[14]報(bào)道參一膠囊聯(lián)合吉非替尼的聯(lián)合組和單用吉非替尼的單藥組的臨床療效。結(jié)果中位PFS聯(lián)合組（132.00±6.22）天、對(duì)照組（112.00±9.39）天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組的不良反應(yīng)更低。

扶正抗癌方。為江蘇省名中醫(yī)茆俊卿教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的自擬方。以香砂六君子湯為主方，有益氣補(bǔ)中、健脾益肺、活血化瘀、化痰散結(jié)、清熱解毒功效，丹參、藤梨根、白花蛇舌草、野葡萄活血化瘀，清熱解毒，靈芝、生地補(bǔ)腎益肺，黃精扶正。諸藥合用，共奏扶正抗癌之效。柴小姝等[15]治療51例EGFR基因突變的中晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼的聯(lián)合組和單用吉非替尼的單藥組。結(jié)果聯(lián)合組較單藥組的總生存期（overall survival，OS）與PFS與明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

肺巖寧方。為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科徐振曄教授自擬 方，有益氣養(yǎng)精、解毒散結(jié)的功效，由黃芪、山慈菇、靈芝等11味中藥組成。康小紅等[16]治療EGFR突變的晚期肺腺癌40例，分為吉非替尼/厄洛替尼聯(lián)和肺巖寧方的聯(lián)合組和單用吉非替尼/厄洛替尼組。結(jié)果聯(lián)合組較單藥組其mPFS顯著延長(zhǎng)。

3 討 論

肺癌屬中醫(yī)“息賁”、“肺癰”、“肺瘺”等范疇。病因病機(jī)為正氣虛損，肺氣郁結(jié)于胸中，聚濕生痰，痰濕積郁肺中，長(zhǎng)久不化而凝結(jié)成塊。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷提高，靶向療法成為治療肺癌的常用方法。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，許多患者經(jīng)EGFR-TKIs治療平均 10～14 個(gè)月后，疾病進(jìn)展，臨床即稱為獲得性耐藥[17-18]。中藥具有抗腫瘤的作用，且中藥聯(lián)合EGFR-TKIs能增強(qiáng)療效。中藥制劑、中成藥或中藥湯劑聯(lián)合靶向藥治療中晚期肺癌取得較好臨床療效。但中藥聯(lián)合靶向藥物的抗腫瘤作用究竟是中藥本身的抗腫瘤作用，還是與靶向藥聯(lián)合后延緩了靶向藥的耐藥，須進(jìn)一步研究。