張 杰，肖 艷，宋趣蘭，謝利芳

胰島素瘤是最常見的功能性胰島細胞瘤，典型臨床表現(xiàn)為Whipple 三聯(lián)征：反復發(fā)作，且有不同程度的低血糖表現(xiàn)；低血糖發(fā)作時血糖低于2.8 mmol/L；口服或靜脈注射葡萄糖后癥狀緩解。 但也有少部分患者首發(fā)表現(xiàn)為嗜睡、猝然昏倒、發(fā)作性精神障礙等神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀，且由于首次接診醫(yī)師非專科醫(yī)師、定位診斷困難，故常被誤診、漏診。 現(xiàn)將筆者所在科收治的1 例診斷、定位及治療均相對復雜胰島素瘤病例報告分析如下。

1 病例資料

患者，男，38 歲，軍人?；颊哂?012 年6 月晨起進餐后出現(xiàn)意識障礙，表現(xiàn)為自覺困倦，并自行平臥于床，家屬叫其不應，雖睜眼，但對外界刺激無反應，當時無大小便失禁，無惡心、嘔吐，臥床休息3 h后緩解，自訴頭暈，未診治。 半月后上述癥狀再次出現(xiàn)，至筆者所在醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診治，測靜脈血空腹血糖4.1 mmol/L，住院期間間斷意識障礙，表現(xiàn)同前，多于清晨6 時發(fā)作，約持續(xù)至上午11 時可恢復，共發(fā)作3 次，1 次/W，診斷為“睡眠障礙”，予安神治療，效果不佳。 2012 年10 月晨起呼之不應，于筆者所在醫(yī)院急診就診測血糖3.3 mmol/L，無心悸、出汗、乏力，進食一塊巧克力好轉(zhuǎn)。 2012 年12 月晨起再發(fā)意識不清，持續(xù)至下午5 時意識恢復，少量進食，但隨后再次出現(xiàn)胡言亂語、意識障礙，持續(xù)至第2 天上午9 時緩解，未診治。 2013 年4 月、7 月、10 月晨起再發(fā)頭昏、意識障礙，無心慌、出汗、手抖等癥狀，于筆者所在科查空腹血糖1.9～2.5 mmol/L，胰島素及C 肽均正常范圍， 無明顯胰島素釋放異常；胰腺超聲、CT、MRI 未見異常。 2014 年2 月下午5 點再次出現(xiàn)幻視，約持續(xù)10 min 自行緩解，行葡萄糖耐量試驗及饑餓試驗，低血糖發(fā)作時胰島素及C 肽無明顯升高。 2014 年4 月轉(zhuǎn)診于解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療，行饑餓試驗監(jiān)測血糖2.21～2.78 mmol/L，測胰島素釋放指數(shù)0.10～0.26；查胰腺超聲、胰腺CT 平掃+增強、胰腺MRI 平掃+動態(tài)增強及胰腺血管造影均未發(fā)現(xiàn)占位性改變；超聲胃鏡示：胰腺低回聲結(jié)節(jié)性質(zhì)待定，結(jié)合臨床胰島細胞瘤可能性大；超聲造影示：胰體、頸部交界處低回聲結(jié)節(jié)，造影示富血供，考慮良性，胰島細胞瘤可能；PET-CT 示： 胰腺實質(zhì)未見確切生長抑素受體高表達灶，出院診斷胰島素瘤，因定位不明確，未行手術(shù)治療。2015 年5 月于北京協(xié)和醫(yī)院行奧曲肽掃描胰腺仍未見確切占位性病變。2016 年—2017 年間先后多次就診于多家醫(yī)院行胰腺超聲造影、 胰腺CT 平掃+增強、MRI 平掃+增強、 奧曲肽掃描、PET-CT 均未能明確定位。 病程中間囑患者少食多餐，并于兩餐間進食水果， 睡前進食牛奶， 患者體重共增加10 kg。 2018 年6 月再次于解放軍總醫(yī)院肝膽外科住院治療， 行超聲胃鏡輔助胰島素瘤定位檢查示：胰腺低回聲結(jié)節(jié)性質(zhì)待定。 后于全麻下行機器人輔助胰島細胞瘤切除術(shù)，術(shù)后組織病理診斷胰腺（尾）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，空腹血糖4.5～5.5 mmol/L。

2 討 論

胰島素瘤發(fā)病率低，為（1~4）/100 萬［1］，是低血糖癥的常見病因， 低血糖的表現(xiàn)大致可分為兩類：一類是由于低血糖誘發(fā)兒茶酚胺釋放增加的表現(xiàn)，如心悸、發(fā)抖、蒼白、出汗等；另一類是由于低血糖導致腦組織缺乏葡萄糖出現(xiàn)的神經(jīng)性低血糖癥狀，如性格、行為改變，神經(jīng)錯亂、癲癇發(fā)作、昏迷等［2，3］。其臨床表現(xiàn)多變且復雜，病情發(fā)展緩慢，易被誤診為神經(jīng)精神疾病或心血管系統(tǒng)疾病，長期的誤診誤治可導致大腦皮質(zhì)退行改變和萎縮，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆轉(zhuǎn)的損傷。國內(nèi)報道誤診率為56%［4］，有資料曾報道1 例胰島素瘤誤診為精神異常8 年［5］。因此，要提高對本病的認識，盡早做出診斷，及時治療。

胰島素瘤的診斷主要有定性診斷和定位診斷。定性診斷相對并不困難，主要依靠臨床表現(xiàn)和實驗室功能測定。 胰島素瘤的典型臨床表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，常合并有其他癥狀如肥胖、神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，多因饑餓、飲酒、勞累、精神刺激、月經(jīng)和發(fā)熱等誘發(fā)，清晨空腹時多見，發(fā)作次數(shù)不一，持續(xù)時間數(shù)分鐘到數(shù)日不等。 實驗室檢查主要是證實有空腹低血糖及自主分泌的高胰島素血癥的存在，所以臨床上需要動態(tài)地密切監(jiān)測血糖、同步監(jiān)測胰島素及C 肽水平。 當血糖低于2.8 mmol／L 時，同步測血糖和胰島素，計算胰島素釋放指數(shù)，胰島素釋放指數(shù)（IRI／G）>0.3 具有一定診斷意義。 但有文獻報道，胰島素瘤中有10.1%的患者胰島素仍維持在正常水平［6］。因此，無Whipple 三聯(lián)征的患者并不能完全排除胰島素瘤的可能。 對于臨床表現(xiàn)不典型的患者。由于胰島素瘤可自主分泌胰島素． 且不受血糖狀態(tài)的調(diào)控。 因此，國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦將72 h 饑餓試驗作為診斷胰島素瘤的金標準。 此外，還應注意與其他低血糖癥的鑒別［7］。 該例患者先后就診于多家醫(yī)院， 病程時間較長， 曾被誤診為睡眠障礙、癔癥、低血糖發(fā)作。 以發(fā)作性意識障礙、反應遲鈍、精神異常為主要臨床表現(xiàn)，無典型Whipple 三聯(lián)征表現(xiàn)，無高胰島素異常分泌，夜間睡眠行為失調(diào)，由于對低血糖的心理恐懼而頻繁進食致體重明顯增加。臨床雖然考慮為胰島素瘤，但缺乏明確的定位診斷依據(jù)，未能及時手術(shù)治療。

胰島素瘤一般瘤體較小， 廣泛分布于胰頭、胰尾、胰體，甚至胰外，可單發(fā)或多發(fā)，因此定位診斷較困難。 即使是內(nèi)分泌、影像及外科醫(yī)師通力合作，胰島素瘤的定位診斷仍是一個難題。 通常臨床上可通過經(jīng)腹超聲、CT、MRI、選擇性胰血管造影和超聲內(nèi)鏡輔助腫瘤定位診斷［8］。 定位診斷技術(shù)準確率報道不一，為了提高術(shù)前定位診斷率，建議結(jié)合每種方法的敏感性和優(yōu)缺點，多種方法聯(lián)合使用，以便為患者早期定位，盡快手術(shù)，減少低血糖對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。經(jīng)腹超聲、CT 或MRI 可以作為常規(guī)進行檢查，但其敏感性不高。 侵入性的診斷方法有血管造影、內(nèi)鏡超聲（Endoscopic ultrasound，EUS）及選擇性動脈鈣刺激肝靜脈取血測胰島素 （ASVS）［9-11］，其定位準確率高。 國外報道內(nèi)鏡超聲準確率為86.6%～92.3%［12，13］。 我國報道超聲內(nèi)鏡的敏感性優(yōu)于CT 和MRI［14］，但與操作醫(yī)師的經(jīng)驗相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計內(nèi)鏡超聲的檢出率總體為72.7%， 明顯高于CT 和經(jīng)腹超聲， 對于直徑>1.25 cm 的腫瘤檢出率達100%［15］。部分胰島素瘤由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師術(shù)中手動觸診胰腺或術(shù)中超聲檢查進行識別。

手術(shù)切除腫瘤是該病最有效的治療方法［16］，術(shù)后血糖恢復正常是胰島素瘤治療有效的標志。 對無法切除的惡性胰島素瘤患者，有報道使用分子靶向治療可減少腫瘤進展和控制由胰島素分泌過多引起的低血糖癥。Akahori［17］報告了1 例不能行手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性惡性胰島素瘤，通過每月肌肉注射生長抑素類似物奧曲肽和每日一次口服雷帕霉素（mTOR）抑制劑依維莫司聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和低血糖發(fā)生明顯減少，這可能是轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的一種有效治療方法。 既往報道二氮嗪被認為是治療胰島素瘤的有效方法，然而，由于液體潴留等不良反應，限制了其在臨床實踐中的使用［18］。 近年介入性EUS 技術(shù)隨之迅速發(fā)展，在超聲內(nèi)鏡引導下無水乙醇瘤內(nèi)注射治療胰島細胞瘤已成為可供選擇的微創(chuàng)治療方法［19-22］。國外報道1 例81 歲女性胰島素瘤患者在內(nèi)鏡下行乙醇性消融術(shù)，經(jīng)過4 年的隨訪觀察，患者無低血糖癥狀發(fā)生［23］。 該例患者經(jīng)多年、多家國內(nèi)有名醫(yī)院反復檢查、治療，最終于超聲胃鏡輔助胰島素瘤定位下行機器人輔助胰島細胞瘤切除術(shù)，術(shù)后血糖恢復正常。

綜上所述，胰島素瘤發(fā)病率較低，中青年多見，臨床表現(xiàn)復雜多樣，易被誤診誤治，所以要提高對該病的警惕性， 加強對不典型低血糖反應的認識，防止反復低血糖導致的患者生活質(zhì)量降低、甚至出現(xiàn)神經(jīng)損傷乃至死亡的風險。 對低血糖患者無論其是否有癥狀，尤其是發(fā)作時應同時行血糖和胰島素的測定以明確診斷。腹部超聲、增強CT 定位檢查可做首選，必要時行內(nèi)鏡超聲進一步檢查，盡快明確定位、手術(shù)切除治療。