朱怡霖，沈醉，何俏穎，方劍喬，邵曉梅

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院/浙江省針灸神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310053)

2016年，國(guó)際疼痛研究學(xué)會(huì)(International Association for the Study of Pain， IASP)將疼痛定義為一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的感覺(jué)、情感、認(rèn)知和社會(huì)維度的痛苦體驗(yàn)。其中，神經(jīng)病理性疼痛是慢性疼痛的主要類型，其發(fā)病率高、機(jī)制復(fù)雜，引起人們的廣泛關(guān)注。據(jù)國(guó)際疼痛學(xué)研究協(xié)會(huì)的神經(jīng)病理性疼痛學(xué)組(Neuropathic Pain Special Interest Group， NeuPSIG)的調(diào)查研究顯示，神經(jīng)病理性疼痛的患病率約為3.3%～8.2%。2013年《中國(guó)神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》表明中國(guó)目前約有 9000萬(wàn)名神經(jīng)病理性疼痛患者。神經(jīng)病理性疼痛嚴(yán)重影響患者的工作和生活質(zhì)量，容易誘發(fā)焦慮、抑郁等精神疾病，是常見(jiàn)的難治性疼痛疾病。

盡管近年來(lái)對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛的研究取得了一些進(jìn)展，但它的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷和治療仍舊是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。目前多認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)-免疫相互作用是引起神經(jīng)系統(tǒng)病理變化的基本原因之一。免疫細(xì)胞可利用與神經(jīng)元的共享遞質(zhì)來(lái)促進(jìn)其與神經(jīng)元間的相互作用[1]。小膠質(zhì)細(xì)胞具有多樣性及可塑性的特點(diǎn)，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用[2]。并且隨著研究進(jìn)展，人們開(kāi)始意識(shí)到小膠質(zhì)細(xì)胞參與疼痛的產(chǎn)生和級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，與外周神經(jīng)損傷或炎癥誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)[3]。研究顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，各種炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡構(gòu)成系列級(jí)聯(lián)病理變化，引起痛覺(jué)敏化。而在此過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)[4]、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)[5]、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)[6]、磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)[7]等多個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)可被激活，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和毒性損傷雙重作用，對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持至關(guān)重要。與此相關(guān)的是，研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi) MAPK[8]、AMPK[9]、JAK/STAT[10]、PI3K/Akt[11]等信號(hào)通路，可使其向促炎表型M1或抗炎表型M2兩種不同的極化狀態(tài)轉(zhuǎn)化，在神經(jīng)炎癥過(guò)程中發(fā)揮作用。

針刺不良反應(yīng)少且療效顯著，是臨床上治療慢性痛常用的中醫(yī)特色療法之一。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，其機(jī)理也進(jìn)一步得到揭示。目前發(fā)現(xiàn)，針刺通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，可減少多種疼痛相關(guān)受體、促炎介質(zhì)和致痛物質(zhì)的表達(dá)，降低神經(jīng)元的敏感性，在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[12-13]。在此過(guò)程中，針刺對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞中MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT、AMPK等多條信號(hào)通路干預(yù)機(jī)制已有部分研究報(bào)道，但仍舊缺少系統(tǒng)性研究。本文旨在前人研究的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)闡述小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)如何激活、調(diào)控基因表達(dá)，試提出小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)的針刺鎮(zhèn)痛可能機(jī)制，這將有助于理解神經(jīng)病理性疼痛的病理機(jī)制，并為針刺干預(yù)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究提供啟示。

1 針刺通過(guò)多條小膠質(zhì)信號(hào)通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用

1.1 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)

外界輸入的刺激激活小膠質(zhì)細(xì)胞后，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)多條信號(hào)通路參與疼痛敏化過(guò)程。MAPK就是其中一條重要的信號(hào)通路。其在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展和維持中具有重要作用。研究顯示MAPK可在小膠質(zhì)細(xì)胞中廣泛激活并引起外周和中樞敏化[10]。而針對(duì)這一條信號(hào)通路的鎮(zhèn)痛機(jī)制研究表明，針刺可以通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞MAPK通路的激活，減少多種細(xì)胞因子釋放和降低疼痛相關(guān)受體的表達(dá)來(lái)起到鎮(zhèn)痛作用。

目前小膠質(zhì)細(xì)胞 MAPK通路激活大致可分兩條途徑，鈣離子依賴型和非鈣離子依賴型。小膠質(zhì)細(xì)胞表面可表達(dá) P2X4[14]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)[15]等配體門(mén)控離子通道偶聯(lián)受體和趨化因子受體 2(CCR2)[3]、CX3C趨化因子受體1(CX3CR1)[16]等G蛋白偶聯(lián)受體。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激時(shí)，這些鈣離子依賴型受體即被激活，從而引起 Ga2+的內(nèi)流，激活 MAPK家族的p38MAPK和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)；而IL-6、TNF-α以及一些外源性物質(zhì)等促炎介質(zhì)則可與小膠質(zhì)細(xì)胞表面非離子依賴型受體結(jié)合，進(jìn)一步激活p38和ERK[3]。p38和ERK活化之后，激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、核因子 kappaB(NF-κB)或其他轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，又反過(guò)來(lái)提高Toll樣受體4(TLR4)[3]、P2X4R[14]和 CX3CR1[16]等膜表面受體的表達(dá)，同時(shí)增加多種炎癥因子釋放，最終引起痛覺(jué)敏化[10]。

針刺可以通過(guò)抑制 MAPK通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化。梁宜等[17]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脊神經(jīng)結(jié)扎(spinal nerve ligation， SNL)大鼠受損脊髓背角內(nèi)p-p38 MAPK、小膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物(OX-42)陽(yáng)性細(xì)胞顯著增多，而電針后p-p38MAPK、OX-42陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)明顯減少，小膠質(zhì)細(xì)胞活化受到抑制。Lin L等[18]研究顯示，針刺可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞ERK激活來(lái)發(fā)揮顯著的鎮(zhèn)痛作用。與此相似，有實(shí)驗(yàn)顯示，針刺可通過(guò)抑制p38和ERK磷酸化，抑制超氧陰離子的合成，從而降低多種炎癥介質(zhì)的水平，防止痛覺(jué)敏化[19]。此外，p38和 ERK磷酸化介導(dǎo)了嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛的耐受性的發(fā)展，使用電針抑制其磷酸化緩解或延緩了嗎啡耐受性[20]。

除上所述，MAPK家族的第三個(gè)成員c-Jun N端激酶(JNK)也參與神經(jīng)病理性疼痛的病理過(guò)程。目前發(fā)現(xiàn)，它主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[21]，抑制 JNK可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性，減輕神經(jīng)病理性疼痛[22]。但也有研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi) JNK與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)[23]，JNK抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)和抗炎功能[24-25]。實(shí)驗(yàn)顯示，抑制慢性坐骨神經(jīng)結(jié)扎損傷(CCI)大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的c-JNK表達(dá)可減輕CCI引起的神經(jīng)病理性疼痛[26]。然而目前關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞c-JNK的研究多集中在藥物方面，少有關(guān)于JNK介導(dǎo)的針刺鎮(zhèn)痛研究，此方面值得進(jìn)一步研究。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)

目前多將小膠質(zhì)細(xì)胞的激活類型分為兩種，M1型(“經(jīng)典”激活的促炎表型)和M2型(“替代”激活的抗炎表型)[27]。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生 IL-6、IL-1β、IL-18等促炎因子，通常與炎癥和神經(jīng)毒性相關(guān)，而M2型分泌IL-10、金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP1)等抗炎因子，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[28]。PI3K/Akt信號(hào)通路則可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向這兩種不同的極化狀態(tài)轉(zhuǎn)化[10]。

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) PI3K/Akt對(duì)神經(jīng)病理性疼痛具有雙重調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)表明，PI3K/Akt信號(hào)通路從多個(gè)層面參與病理性疼痛的調(diào)制，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，PI3K可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性，調(diào)節(jié)傷害性信息，并介導(dǎo)由有毒刺激引起的中樞敏化[10]。此信號(hào)通路可被多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及脂多糖(LPS)等物質(zhì)激活。配體與受體結(jié)合后激活PI3K，隨后引起Akt的活化。Akt具有多種下游效應(yīng)物質(zhì)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)就是其中重要一種，抑制 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[7]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞在纖連蛋白刺激下可激活PI3K/Akt信號(hào)通路，并上調(diào)P2X4R蛋白和mRNA表達(dá)[14]，該受體在喚起和維持神經(jīng)病理性疼痛中起關(guān)鍵作用[29]。抑制PI3K/Akt通路減少LPS導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、TLR4的表達(dá)以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生可用于治療神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病[30]。這些結(jié)果揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi) PI3K/Akt級(jí)聯(lián)反應(yīng)在促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。與此相對(duì)，有實(shí)驗(yàn)證明PI3K/Akt通路也參與促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向“抗炎”的M2極化狀態(tài)轉(zhuǎn)化，增加IL-10的釋放[11]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)受損之后小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的IL-10可通過(guò)PI3K/Akt通路對(duì)皮層神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用[31]。

針刺則可能通過(guò)作用于小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi) PI3K的多個(gè)上游、旁路物質(zhì)或下游效應(yīng)物質(zhì)，調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路活性，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。研究表明，γ-干擾素(IFN-γ)也可促使小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型極化[32]，而電針則可減輕CCI模型大鼠痛覺(jué)超敏并降低由IFN-γ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4R的表達(dá)[13]。另外有實(shí)驗(yàn)顯示，針刺可改善腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞 TLR4/NF-κB引起的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)功能損傷[33]。雖然藥理學(xué)上已證明通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4/PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路可發(fā)揮抗炎作用[34]，但針刺是否能通過(guò)PI3K/Akt途徑抑制TLR4的表達(dá)尚未有直接證據(jù)。另一方面，Zhao J等[35]實(shí)驗(yàn)提示，脊髓損傷后經(jīng)電針治療不僅可以抑制 M1巨噬細(xì)胞比例及 TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)，還能增加 M2巨噬細(xì)胞的比例及IL-10和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(NT-3)的表達(dá)。其中NT-3為PI3K的上游物質(zhì)之一[36]。同時(shí)，Tu W等[37]實(shí)驗(yàn)表明，電針可上調(diào)NT-3表達(dá)以調(diào)節(jié)CCI模型大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活性發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。但在針刺鎮(zhèn)痛過(guò)程中，其是否經(jīng)由NT-3/PI3K/Akt起作用，以及針刺是否通過(guò)PI3K/Akt通路誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2狀態(tài)轉(zhuǎn)化仍需要進(jìn)一步研究。

由此，筆者提出一種假說(shuō)，這種小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)通路激活效應(yīng)的差異可能取決于不同的信號(hào)輸入，而針刺作為一種信號(hào)輸入，可以通過(guò)PI3K/Akt通路誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向 M2狀態(tài)轉(zhuǎn)化。總而言之，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)的針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制有待進(jìn)一步研究。擴(kuò)大PI3K/Akt的研究病種，豐富針刺研究?jī)?nèi)容具有重要意義。

1.3 Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)

與PI3K/Akt一樣，JAK/STAT同時(shí)具有促炎和抗炎雙重作用。這種矛盾的結(jié)果或許至少部分與該途徑的雙重激活性質(zhì)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，炎癥因子IL-6、IFN-γ，抗傷害感受性因子IL-10均可誘導(dǎo)小膠質(zhì)JAK/TAT級(jí)聯(lián)的激活，產(chǎn)生促炎或抗炎效應(yīng)[38-39]。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-6作為小膠質(zhì)細(xì)胞JAK/STAT3通路的主要激活物質(zhì)之一[39]，可引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)多種炎癥因子的表達(dá)，并且抑制該途徑能有效地阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向M1狀態(tài)轉(zhuǎn)變[10]。此外，在神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程中，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)也可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[40]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞又可釋放TNF-α、IL-6、MCP-1等炎癥介質(zhì)，其中MCP-1還可作用于神經(jīng)元 NMDAR，啟動(dòng)和維持神經(jīng)病理性疼痛[41]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，IL-10與IL-6一樣，也是STAT3調(diào)節(jié)因子[28]。在小膠質(zhì)細(xì)胞中，IL-10可通過(guò)誘導(dǎo)STAT3的磷酸化，提高細(xì)胞的存活率，發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[42]。這一過(guò)程涉及復(fù)雜的生理反應(yīng)，其中抗傷害作用或與小膠質(zhì)細(xì)胞向終止炎癥的M2狀態(tài)極化相關(guān)[38]。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞在不同損傷階段向不同表型極化或許可由JAK/STAT這兩種活化形式介導(dǎo)。

針刺則可能通過(guò)調(diào)節(jié) JAK/STAT通路的上下游物質(zhì)，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)，在神經(jīng)病理性疼痛的病理過(guò)程中發(fā)揮良性調(diào)節(jié)作用。首先，現(xiàn)有研究表明，電針可通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓組織中JAK/STAT信號(hào)通路，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[43]。其次實(shí)驗(yàn)顯示，電針可抑制神經(jīng)損傷后產(chǎn)生的IL-6，提高神經(jīng)損傷模型大鼠的痛閾[44-45]。此外，在神經(jīng)病理性疼痛中，電針可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞MCP-1的表達(dá)來(lái)緩解疼痛[46]，但針刺是否能夠下調(diào)MCP-1表達(dá)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞JAK/STAT活化，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，仍不清楚。另一方面，實(shí)驗(yàn)顯示，在坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(SNI)大鼠模型中，電針可以增加IL-10的產(chǎn)生以緩解疼痛[47]。趙澤金等[48]研究也表明電針治療可增加SCI患者體內(nèi)IL-10的含量，從而緩解神經(jīng)病理性疼痛。以上實(shí)驗(yàn)表明針刺或許通過(guò)抑制IL-6的表達(dá)、促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生，經(jīng)由JAK/STAT通路誘導(dǎo)小膠質(zhì)向M2表型極化，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

如上所述，IL-6和IL-10均可激活JAK/STAT級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這兩種激活形式可能引起小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)不同的基因轉(zhuǎn)錄，從而改變小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)，使小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)損傷或抗傷害作用。且研究發(fā)現(xiàn)針刺可對(duì)此過(guò)程的某些炎癥介質(zhì)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。然而，在神經(jīng)病理性疼痛中，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)JAK/STAT通路是否介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)，針刺是否通過(guò)改變小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)，抑制中樞敏化，仍需要進(jìn)一步研究。

1.4 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)

近年來(lái)能量穩(wěn)態(tài)對(duì)神經(jīng)炎癥抑制的作用引起了廣泛關(guān)注。相關(guān)研究認(rèn)為，維持能量平衡并參與炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路可被分成促炎通路和抗炎通路[49]。AMPK就是其中一條以抗炎為主的重要通路。AMPK是一種異源三聚體的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞內(nèi) AMP：ATP比值升高后可被激活，是調(diào)節(jié)能量平衡和代謝應(yīng)激的能量傳感器[50]。研究表明AMPK可顯著抑制多種動(dòng)物模型體內(nèi)的炎癥[51]，其可能在神經(jīng)炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用。

過(guò)去對(duì)于 AMPK在神經(jīng)病理性疼痛的作用多集中在神經(jīng)元的興奮性機(jī)制方面，少有關(guān)于AMPK對(duì)神經(jīng)病理性疼痛中小膠質(zhì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)的報(bào)道。目前已有研究證明，小膠質(zhì)細(xì)胞AMPK信號(hào)通路激活可抑制神經(jīng)病理性疼痛[52]。在神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞中 AMPK激活后可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型極化[51]，并抑制多種促炎介質(zhì)的表達(dá)[5]。且實(shí)驗(yàn)顯示，在使用AMPK激動(dòng)劑白藜蘆醇后，可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并通過(guò)AMPK活化減輕神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步抑制中樞致敏作用，從而起到持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用[52]。此外，AMPK 還能通過(guò)抑制 NF-κB[53]、MAPK[52]和JAK-STAT[54]等炎癥信號(hào)通路和炎癥基因的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)，抑制傷害性感受器的興奮性和敏化。

另一方面針刺對(duì)神經(jīng)病理性疼痛也具有顯著作用。但是針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)是否與激活小膠質(zhì)細(xì)胞 AMPK通路有關(guān)，相關(guān)研究卻是少之又少。AMPK與針刺作為疼痛研究的熱點(diǎn)，明確兩者之間的關(guān)系十分重要?？偠灾?，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)AMPK是一個(gè)重要的疼痛治療靶點(diǎn)，尋找到確切的激活方式對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療具有重大意義。而針刺可通過(guò)多途徑抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善炎癥反應(yīng)和神經(jīng)功能損傷，但其中機(jī)制極其復(fù)雜，目前尚缺少針刺與AMPK之間的研究。因此不論是小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi) AMPK通路在神經(jīng)病理性疼痛病理過(guò)程中發(fā)揮的作用，還是其介導(dǎo)的針刺鎮(zhèn)痛理論機(jī)制，都值得進(jìn)一步研究。

2 展望

神經(jīng)病理性疼痛已經(jīng)成為沉重的臨床負(fù)擔(dān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)治療該疾病的特效藥物，其患者廣受疼痛的折磨。近 10年研究已經(jīng)明確小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi) MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、AMPK等多條信號(hào)通路在神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程中發(fā)揮重要作用。同時(shí)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明針刺對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療作用與其能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活密切相關(guān)。但是近年來(lái)的研究多局限在藥物對(duì)這些小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的影響。而針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制研究卻鮮有從上述角度切入。因此有必要對(duì)此方面深入研究，明確雙方的關(guān)系，這為針刺治療神經(jīng)病理性疼痛提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，促進(jìn)針刺治療在臨床上的推廣應(yīng)用具有重要意義。