許書添 孫 強 董建華 李世軍

病史摘要

現(xiàn)病史44歲男性患者，因“尿檢異常3月，發(fā)熱咳嗽伴胸悶3d”，于2017-12-05入院。

患者2017年9月初勞累后出現(xiàn)肉眼血尿，查血壓120/70 mmHg，尿蛋白++，尿隱血+++，血白蛋白33.5 g/L，血清肌酐(SCr)145 μmol/L，尿蛋白定量3.08 g/24h，9月27日于國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心行腎活檢診為IgA腎病(中度增殖型，新月體30%，IgA牛津分型MOE1S0T0)。9月30日予甲潑尼龍250 mg/d×6d沖擊治療，后續(xù)潑尼松30 mg/d、嗎替麥考酚酯(MMF)膠囊0.75 g/d治療。10月19日查MMF濃度28.89 (mg·h)/L，CD4+1 129個/μl，尿蛋白定量2.37 g/24h，尿紅細胞1 440/μl(混合型)，SCr 178.6 μmol/L，血清白蛋白42.4 g/L，調(diào)整MMF劑量為1.0 g/d。11月29日復查尿蛋白2.17 g/24h，尿紅細胞505.6/μl，SCr 150.3 μmol/L，白細胞15.8×109/L，淋巴細胞10.3%，CD4+533個/μl，同時因頻發(fā)口腔潰瘍、關節(jié)酸痛，激素減至25 mg/d，MMF減至0.5 g/d。12月2日患者體溫最高39 ℃，伴有畏寒、干咳，活動后有胸悶，當?shù)蒯t(yī)院予“青霉素”抗感染治療后癥狀加重，12月4日CT提示兩肺多發(fā)散在片狀毛玻璃影(GGO)。12月5日擬“肺部感染”收住入院。病程中患者精神差，乏力，尿量正常，夜尿4次/晚，大便正常。

既往有慢性咽炎10余年，有十二指腸球部潰瘍和肺大泡病史。吸煙200支/年，少量飲酒，均已戒除。

體格檢查體溫38.2℃，脈搏123次/min，呼吸33次/min，血壓173/90 mmHg,脈氧95%(面罩吸氧10 L/min)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22 kg/m2，雙肺呼吸運動對稱，呼吸急促，雙肺叩診音清，聽診呼吸音粗，兩肺可聞及散在細濕啰音。心律齊，心臟無雜音。雙下肢無水腫。

實驗室檢查

血氣分析 PH 7.479，吸入氧濃度(FiO2)61%，動脈血氧分壓(PaO2) 64.1 mmHg，氧合指數(shù)105 mmHg。

血常規(guī) 白細胞計數(shù)9.9×109/L，淋巴細胞百分數(shù)5.90%，血紅蛋白91 g/L，血小板計數(shù)262×109/L。

尿液 尿蛋白(+)，尿沉渣紅細胞67.5/HPF(混合型)，尿蛋白定量0.52 g/24h，尿NAG酶22.1 U/(g·Cr)，尿視黃醇結合蛋白(RBP)4.4 mg/L。

凝血功能 凝血酶原時間12.4s，纖維蛋白原>7 g/L，活化部分凝血活酶時間測定(APTT)30.9s，血漿D二聚體測定0.2 mg/L。

生化 白蛋白25.1 g/L，球蛋白21.6 g/L，尿素氮(BUN)13.2 mmol/L，SCr 161.8 μmol/L,鉀3.9 mmol/L,鈉136.7 mmol/L,二氧化碳結合力25.6 mmol/L,血糖8.3 mmol/L,白細胞介素6(IL-6)2 339 ng/L,乳酸脫氫酶(LDH)1 024 U/L,降鈣素原(PCT)0.549 μg/L(參考值<0.046 μg/L),C反應蛋白(CRP)178.4 mg/L。

免疫學指標 淋巴細胞免疫分型CD4+107個/μl、CD8+97個/μl、CD19+74個/μl、CD20+75個/μl、調(diào)節(jié)性T細胞5個/μl、流式細胞儀HLA-DR 38.50%(參考值80.65%±11.93%)；免疫球蛋白IgG 3.29 g/L，補體正常。

微生物檢查 真菌G試驗187.2 pg/ml(正常值<60 pg/ml)；GM試驗0.09；結核感染T細胞檢測<2.0 pg/ml；病原體九項：抗EB病毒殼抗原IgG抗體(+++)、抗EB病毒殼抗原IgA抗體弱陽性(+/-)、抗肺炎支原體IgG抗體弱陽性(+/-)、余項均陰性；巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、B19、單純皰疹病毒(HSV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV-DNA)均陰性。血培養(yǎng)陰性；痰細菌培養(yǎng)陰性。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、人類免疫缺陷(HIV)均陰性。

輔助檢查12月5日胸部CT：(1)兩肺多發(fā)斑片、絮狀及條索樣密度影；(2)兩肺上葉多發(fā)肺大皰(圖1)。

圖1 胸部CT(2017-12-05)：兩肺多發(fā)斑片、絮狀及條索樣密度影；2：兩肺上葉多發(fā)肺大泡

診療分析

患者中年男性，確診IgA腎病，給予甲潑尼龍沖擊，續(xù)潑尼松聯(lián)合MMF治療2個月。此次發(fā)熱干咳伴胸悶起病，體溫最高39℃，青霉素治療無效，CT示兩肺多發(fā)GGO。入院后復查胸部CT較前明顯加重，氧合指數(shù)105 mmHg。查體兩肺細濕啰音，免疫功能低下(CD4+低至107個/μl)，PCT、CRP升高，病情進展迅速，需考慮以下病原體感染。

細菌性肺炎該患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶，干咳，肺部無實變，雙肺細濕啰音，血培養(yǎng)未見細菌生長，盡管CRP升高明顯，但PCT僅輕度升高，不支持細菌性肺炎。入院后使用莫西沙星主要目的是預防細菌感染。

肺部真菌感染患者有免疫缺陷，發(fā)熱、干咳，CT示雙肺彌漫GGO，真菌G試驗陽性，但真菌GM試驗陰性，多次痰涂片未見真菌孢子、菌絲，血和痰培養(yǎng)均陰性，亦不支持真菌性肺炎。

巨細胞病毒性肺炎(CMP)典型臨床表現(xiàn)為胸悶、高熱、咳嗽，無痰或少痰，CT提示雙肺多發(fā)、呈片狀或彌漫分布的GGO，可表現(xiàn)為氣腔樣實變、胸腔積液、胸膜增厚等?；颊呷朐汉蟛镃MV-IgM和CMV-DNA陰性，不支持巨細胞病毒性肺炎。

那氏肺孢子菌肺炎(PCP)臨床表現(xiàn)為胸悶、高熱、干咳，CT示GGO。該患者有服用激素和MMF病史，CD4+低至107個/μl，真菌G試驗陽性，LDH升高，行肺泡灌洗液PCR檢測肺孢子菌DNA(+)，可確診。

其他血結核T細胞檢測陰性,其他病原學檢查陰性。

診斷(1)重癥肺部感染：PCP；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(重度);(2)IgA腎病,慢性腎功能不全急性加重。

診療經(jīng)過

入院后予復方磺胺甲噁唑片(Co-SMZ)、卡泊芬凈和莫西沙星抗感染；甲潑尼龍80 mg/d抗炎，利尿劑保持容量負平衡，輔以白蛋白、免疫球蛋白、胸腺肽提高免疫力、抑酸護胃、霧化祛痰、面罩氧療以及腸內(nèi)營養(yǎng)等治療。12月7日胸悶氣喘加重，脈氧89%，氧合指數(shù)96 mmHg，頸部捫及少許皮下氣腫，胸片未見氣胸，予面罩接呼吸機無創(chuàng)通氣(BIPAP)。12月9日氧合指數(shù)降至39.5 mmHg，予氣管插管接呼吸機輔助呼吸，采用保護性肺通氣策略，SIMV+PS模式，氧合指數(shù)43.4 mmHg，經(jīng)加強鎮(zhèn)靜和調(diào)整呼吸機參數(shù)，脈氧升至90%。12月10日患者CRP、PCT反跳，停莫西沙星，改用亞胺培南西司他丁抗感染。12月11日呼吸急促，脈氧下降至40%，氧合指數(shù)39.5 mmHg，經(jīng)俯臥位通氣，脈氧升至80%，經(jīng)過充分準備，于12月11日行體外膜肺氧合(ECMO)治療。

ECMO的實施

導管置入術與設備連接 ECMO在重癥監(jiān)護病房內(nèi)建立，應用Maquet ECMO套包，采用Maquet導管(直徑分別為17F和21F)，超聲引導下靜脈穿刺，以左側(cè)股靜脈為靜脈引流端；右側(cè)頸內(nèi)靜脈為動脈灌注端。采用VV模式，空氧混合器氧濃度設置為80%，初始轉(zhuǎn)速3 000～3 500 r/min，氣流量及血流量均為4 L/min，轉(zhuǎn)流成功后氧飽和度升至98%。

抗凝方案 全身普通肝素鈉抗凝，負荷劑量1 250 U，后以750 U/h持續(xù)泵入，維持ACT在180～220s，APTT在60～80s。

呼吸機參數(shù) 根據(jù)血氣進行調(diào)整，ECMO成功后立即下調(diào)呼吸機參數(shù)(PEEP<10 cm H2O，F(xiàn)iO2<60%)，SIMV+PS模式。

連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)串聯(lián)ECMO ECMO治療前患者BUN和SCr有升高趨勢(BUN 36.4 mmol/L，SCr 285 μmol/L)，血鉀 5.6 mmol/L，遂采用CRRT串聯(lián)ECMO(模式圖如圖2)，且CRRT運行期間動脈端和靜脈端壓力均在機器壓力報警范圍內(nèi)(具體報警范圍根據(jù)機器型號不同而定)，根據(jù)出入量、血壓、心率、電解質(zhì)等參數(shù)調(diào)整CRRT治療時間以及出超量，維持容量負平衡和內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

圖2 CRRT串聯(lián)在ECMO管路的模式圖CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療；ECMO：體外膜肺氧合

其他治療 繼續(xù)抗PCP治療，期間監(jiān)測磺胺甲噁唑濃度203.1 μg/ml(參考值50～150 μg/ml)；甲氧芐啶濃度13.6 μg/ml(參考值2～8 μg/ml)，下調(diào)給藥劑量后復查磺胺甲噁唑濃度182.3 μg/ml，甲氧芐啶濃度8.9 μg/ml均正常范圍。

ECMO第2天出現(xiàn)流量不足，經(jīng)床邊胸片以及超聲定位重新調(diào)整引流管位置后得以改善；第7天發(fā)現(xiàn)口腔、皮膚、泌尿道、導管穿刺部位出血，經(jīng)減少肝素劑量、局部使用止血藥、輸注血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、留置聲門下吸引、局部壓迫等處理，出血控制。12月19日復查床邊胸片炎癥較前稍好轉(zhuǎn)(圖3)，試驗性下調(diào)血流量和氣流量至2 L/min，空氧混合器氧濃度下調(diào)至零，通過自主呼吸試驗。12月21日(ECMO第10天)因氧合器血栓形成，予停用肝素后撤出ECMO，并按壓導管穿刺點60 min。

圖3 ECMO治療前后床邊胸片對比ECMO：體外膜肺氧合；A:12月11日治療前雙肺彌漫性滲出性病變;B:12月19日治療后炎癥陰影改善

撤機后患者氣道自凈能力差，且呼吸機依賴，遂行氣管切開術。12月21日出現(xiàn)發(fā)熱，PCT、CRP再次反跳，考慮多重耐藥菌感染，給予加用替加環(huán)素、泊沙康唑抗感染并將激素減量，加強痰液引流，氧合指數(shù)維持在200～350 mmHg，體溫控制、感染指標下降。2018-01-04淋巴細胞比例6.8%，CD4+324個/μl，1月11日復查淋巴細胞比例升至20%，CD4+升至901個/μl。2018-01-05改氣切處接高流量呼吸機氧療。復查CT較前明顯吸收，遺留條索狀高密度影(圖4)，于2月2日出院。

圖4 胸部CT(2018-01-29)：兩肺上葉多發(fā)肺大泡較前明顯吸收，遺留條索狀高密度影

1月后隨訪情況體力基本恢復，聲音無嘶啞。復查尿蛋白定量 0.5 g/24h，尿紅細胞106個/μl，SCr 112.3 μmol/L，淋巴細胞比例36%。CT示機化性肺炎(圖5)，繼續(xù)潑尼松10 mg/d維持治療。

圖5 胸部CT(2018-02-28)：機化性肺炎

討 論

PCP診斷與治療PCP為機會性感染，好發(fā)于HIV感染、器官移植、使用激素和免疫抑制劑等患者。該患者以急進性腎炎綜合征起病，確診IgA腎病，經(jīng)免疫抑制劑治療2月后出現(xiàn)細胞免疫和體液免疫缺陷，表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶、干咳、進行性呼吸困難以及自發(fā)性皮下氣腫，CT示GGO樣改變、G試驗陽性、LDH升高及PCR檢測肺孢子菌DNA陽性，PCP診斷明確。免疫缺陷患者繼發(fā)重癥肺部感染時，往往病情發(fā)展迅速，短期內(nèi)進展為ARDS，非HIV感染的免疫缺陷患者PCP患者ARDS發(fā)生率高達43%，起病更為急驟，預后差，死亡率34%[1]。本例患者診斷為繼發(fā)性免疫缺陷和PCP，經(jīng)Co-SMZ聯(lián)合棘白菌素，輔以激素等對癥支持治療，使得肺部感染得以控制，為ECMO治療奠定成功的基石。

ECMO在重癥肺部感染救治中的作用ECMO是一項新的呼吸循環(huán)支持技術，通過一種循環(huán)血流泵與體外氧合器為核心組成的人工體外循環(huán)裝置，以體外替代性氣體交換支持(VV-ECMO)和心臟替代支持(VA-ECMO)為目的的心肺支持[2]。2009年CESAR研究顯示，若病情可逆的早期重癥ARDS患者通過ECMO治療臨床獲益[3]。隨著ECMO設備的更新?lián)Q代以及對此項技術的推廣應用，ECMO在救治H1N1重癥肺炎患者的生存率已升至63%～79%[4]。對于全身應用抗凝藥、嚴重出血或彌漫性血管內(nèi)凝血、慢性疾病或惡性疾病的終末期、嚴重的免疫抑制、急性重度顱腦損傷等，一般不考慮ECMO[5]。國外有VV-ECMO在AIDS合并嚴重ARDS患者中成功運用的報道[6]，也有兒童惡性腫瘤合并嚴重PCP感染后應用ECMO救治成功的案例[7]。本例患者入院后病情迅速進展，早期出現(xiàn)皮下氣腫，氧合指數(shù)進行性下降，有ECMO治療的指征。免疫缺陷雖然不是ECMO治療的絕對禁忌，但是我們希望通過應用ECMO技術，避免呼吸機相關性肺損傷,在積極抗PCP治療的同時，等待免疫重建，為肺功能恢復爭取時間。

當然，VV-ECMO僅是一項輔助呼吸支持技術，并無病因治療作用，且隨著時間的推移，并發(fā)癥會越來越高。因此必須權衡其與并發(fā)癥之間的利弊，做好原發(fā)病和并發(fā)癥之間的評估，切勿過度依賴ECMO，做好撤機準備。在本例VV-ECMO運行期間，呼吸機參數(shù)立即下調(diào)，讓肺充分休息，動態(tài)評估各種臨床參數(shù)，自主呼吸試驗，并在合適時機終止ECMO治療。治療過程中盡管出現(xiàn)血小板下降、黏膜出血以及導管滲血等事件，經(jīng)輸注多種血制品、調(diào)控肝素用量等措施，出血得以控制，但仍出現(xiàn)氧合器局部血栓形成，極大影響氧合器使用壽命。

ECMO與CRRT聯(lián)合應用本例患者在ECMO治療前，SCr、BUN和血鉀有升高趨勢，在ECMO之后由于擔心腎功能會繼續(xù)惡化，故立即采用ECMO聯(lián)合CRRT治療。但這不足以證明ECMO本身會加重腎功能，但不能排除體外循環(huán)設備會對加重機體炎癥、凝血因子消耗、血液成分的破壞和補體的激活等，最終讓腎功能惡化。研究表明，采用VV-ECMO治療重度ARDS患者中，30%患者并發(fā)AKI，且其生存率低于非AKI組(56%vs87%)[8]。本例患者救治體會是，聯(lián)合CRRT確實改善腎功能和減輕容量負荷，糾正電解質(zhì)紊亂，有助于營養(yǎng)支持、消除對液體的限制以及減少利尿劑的使用[9]。因此，ECMO聯(lián)合CRRT對于腎功能損害的患者是較好的治療方法，在行ECMO治療的患者早期使用CRRT有助于改善疾病的轉(zhuǎn)歸[10]。

ECMO與CRRT聯(lián)合治療必然涉及兩套環(huán)路之間的連接方式問題。問題一是兩套環(huán)路是分別置管(并聯(lián)法)還是利用現(xiàn)有管道加入CRRT環(huán)路(串聯(lián)法)？[11-13]。實踐證明，ECMO管路串聯(lián)加入CRRT設施是安全有效，無須額外增加體外抗凝劑，可以促進液體平衡、延長過濾器的使用壽命，且將CRRT機器加入ECMO環(huán)路后可以精確調(diào)節(jié)液體平衡；問題二是CRRT管路如何加入ECMO環(huán)路？Santiago等[14]認為CRRT入口端通過一個三通連接在離心泵的后端，而出口端則連接于另一端在膜肺之前。Rubin等[11]發(fā)現(xiàn)在泵和氧合器之間通常壓力是最高的，而在離心泵前靜脈端的壓力是負壓力尤其在低血壓期間，通常擔心會有空氣栓塞的危險。由于Maquet公司提供的ECMO套包管路在離心泵后端僅保留一個三通連接口，無法遵照Santiago連接法，故我們進行改良即是CRRT入口端連接于氧合器后三通連接口，而出口端在氧合器前和離心泵之間的僅有的一個三通連接口(圖2)，此法可以克服空氣栓塞以及ECMO管路三通接口少的局限性。且實踐證明CRRT出入口處并未因壓力高而報警影響CRRT治療，盡管有再循環(huán)弊端[15]。

小結：對于合并免疫缺陷的重癥ARDS伴AKI患者，在ARDS傳統(tǒng)療法無效時，VV-ECMO聯(lián)合CRRT治療可以作為生命支持技術，此技術確實為肺功能的恢復和免疫功能的重建贏得時間。選擇合適的患者，合適的啟動時機，過程中注意監(jiān)控調(diào)節(jié)是ECMO治療救治成功的關鍵。