池向耿 蔡 琪 陳艷轉(zhuǎn) 張文彬 丁德良

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，終末期腎病(ESRD)發(fā)病率逐年攀升，2018年美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)調(diào)查顯示：ESRD發(fā)病率在人群中高達2.83%(28 278/1 000 000)[1]。近10 年以來，我國ESRD患者發(fā)病率也以每年11%的速度增加[2]。血液透析作為目前治療ESRD的主要替代療法，大大延長了患者的生存年限。維持性血液透析(MHD)是目前最常見的腎臟替代治療方式[3]，然而MHD只能替代部分的腎臟排泄功能，并不能完全替代腎臟的代謝及內(nèi)分泌功能[4]。隨著透析時間的增加，患者會出現(xiàn)一系列相關(guān)的急性、慢性并發(fā)癥，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[5]。貧血是MHD患者常見并發(fā)癥之一[6]，隨著腎功能損害程度的加重其發(fā)病率也逐漸增加。缺鐵性貧血能夠造成組織和器官缺血，進一步會誘發(fā)患者食欲下降、容易疲勞困乏、睡眠質(zhì)量下降、認知功能降低及情緒淡漠等表現(xiàn)，從而嚴重影響患者身心健康[7]，大量循證學(xué)數(shù)據(jù)顯示缺鐵性貧血為MHD患者預(yù)后不好的危險因素，是造成MHD患者高住院率、高死亡率的主要原因之一[8]。對MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的風(fēng)險篩查，對于MHD患者的身心健康有著重要的意義。本研究使用Logistic回歸分析篩選MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨立危險因素。然后納入篩選出的獨立危險因素建立列線圖預(yù)測模型。

對象和方法

一般資料選取2018年1月～2019年5月南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院腎內(nèi)科收治的296例MHD患者。入選標準：(1)符合2015年《中國血液透析充分性臨床實踐指南》[9]關(guān)于血液透析的治療標準，且行MHD時間>3個月；(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)患者基本資料或者病歷信息不全；(2)有精神病史或者無認知功能患者；(3)近半年內(nèi)有輸血或大量出血史；(4)妊娠期患者；(5)伴有活動性感染；(6)重度血液系統(tǒng)、肝臟和心臟疾病，及惡性腫瘤患者。缺鐵性貧血采用《2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)貧血指南解讀》[10]的診斷標準。

觀察指標調(diào)取所有納入患者的基本信息資料及透析相關(guān)資料，一般臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血脂、血糖、血壓、合并用藥(r-HuEPO、鐵劑、葉酸、維生素B12)、合并慢性炎癥、鐵調(diào)素水平、婚姻狀況及吸煙，透析相關(guān)資料包括透析的原發(fā)病、透析類型、透析時間及透析頻率。

儀器與試劑抽取清晨空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min，離心15 min分離血清，置于-70℃保存。鐵調(diào)素測定采用ELISA方法(上?？ㄟ~舒股份有限公司，SRB181098)。將血清標本置冰上解凍，應(yīng)用 ELISA試劑盒測定 C 反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)水平。若CRP≥250 mg/L或IL-6≥150.33 pg/mL則患者判定為合并慢性炎癥。

統(tǒng)計學(xué)分析試驗數(shù)據(jù)采用《SPSS 20.0》統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差描述，采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。篩選獨立危險因素選用Logistic回歸方程，列線圖采用R(R3.5.3) 軟件包，應(yīng)用rms程序包，建立列線圖預(yù)測模型。同時應(yīng)用caret程序包進行Bootstrap 法做內(nèi)部驗證，采用rms 程序包計算一致性指數(shù)(C-index)。采用ROCR及rms程序包作ROC曲線。

結(jié) 果

基本資料入選的296例MHD治療患者中，男183例、女113例；平均年齡56.21±6.16歲。兩組患者臨床基本資料及用藥情況見表1。缺鐵性貧血患者209例，非缺鐵性貧血患者87例。缺鐵性貧血患者血紅蛋白(Hb)為68.56±10.58 g/L，血清鐵為5.84±1.08 μmol/L、鐵蛋白為9.86±2.08 μg/L、轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合力30.28±6.52 μmol/L。非缺鐵性貧血組患者Hb為112.28±9.48 g/L。

透析相關(guān)資料兩組患者的原發(fā)疾病、透析類型、透析時間及透析頻率差異見表2。

預(yù)測MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線圖風(fēng)險模型的建立通過二元Logistic回歸分析，篩選出高血壓、合并用藥(r-HuEPO、鐵劑、合用葉酸、維生素B12)、慢性炎癥、鐵調(diào)素、透析類型、透析時間、及透析頻率為MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨立危險因素，與MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血相關(guān)(P<0.05)。

基于上述獨立危險因素，建立預(yù)測維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線圖模型(圖1)，并對該模型進行驗證(圖2)，預(yù)測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力，同時本研究使用Bootstrap 內(nèi)部驗證法維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線圖模型進行驗證，C-index指數(shù)高達0.791(95%CI 0.732～0.850)(圖3)，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度。

表1 兩組患者臨床基本資料[n(%)]

表2 兩組患者透析相關(guān)資料對比

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線圖風(fēng)險模型的建立

圖2 列線圖模型預(yù)測維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血風(fēng)險的驗證

圖3 列線圖模型預(yù)測維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的ROC曲線

討 論

根據(jù)國外研究數(shù)據(jù)表明，MHD 患者缺鐵性貧血的發(fā)病率高達75%[11]，國內(nèi)一項研究報道也顯示，患者透析后缺鐵性貧血的發(fā)生率在60%以上[12]，本研究中MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的概率為70.6%(209/296)，與國外研究的數(shù)據(jù)相近，低于國內(nèi)的報道發(fā)生率，這可能與近年來我們已經(jīng)意識到透析后易發(fā)生缺鐵性貧血的問題，進一步采取相應(yīng)的措施。機體長期處于缺鐵性貧血狀態(tài)會對治療及預(yù)后造成嚴重的后果，正常的血紅蛋白水平不僅能夠改善患者的生活質(zhì)量，還能夠使得發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的概率降低，進而降低患者住院率及死亡率[13]。因此對于MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的預(yù)防及治療尤為重要，本研究根據(jù)既往研究報道的透析發(fā)生缺鐵性貧血的危險因素，通過調(diào)取患者的一般基本信息及透析相關(guān)資料，較為全面篩選出MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的獨立危險因素。結(jié)果顯示高血壓、合用藥物(r-HuEPO、鐵劑、葉酸、維生素B12)、合并慢性炎癥、鐵調(diào)素、透析類型、透析時間、及透析頻率為MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨立危險因素與MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血高度相關(guān)。

本研究中補充r-HuEPO平均用量為每周86 U/kg，鐵劑為5～10 mg/d。研究發(fā)現(xiàn)合用r-HuEPO、鐵劑、葉酸、維生素B12臨床已廣泛應(yīng)用于腎性缺鐵性貧血的治療與預(yù)防，且如果缺乏葉酸、維生素B12及鐵劑，會影響患者貧血的治療[14-17]。因此在MHD期間給藥，能夠明顯減少缺鐵性貧血的發(fā)生，為MHD并發(fā)缺鐵性貧血的危險因子，本研究發(fā)現(xiàn)高血壓為MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨立危險因子，并且OR高達3.259，患者如果并發(fā)高血壓，容易造成促紅細胞生成素的脫落，進一步造成體內(nèi)促紅細胞生成素的不足，使得紅細胞的生成減少，因此在MHD期間應(yīng)密切監(jiān)控患者的血壓水平[18]。鐵調(diào)素是在肝臟中由肝細胞產(chǎn)生的鐵調(diào)節(jié)蛋白，通過作用于細胞膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)十二指腸對鐵的吸收及巨噬細胞鐵釋放，在鐵代謝中起著關(guān)鍵的作用[19]，本研究結(jié)果顯示隨著鐵調(diào)素水平升高，發(fā)生缺鐵性貧血患者隨之升高，因此鐵調(diào)素為其獨立危險因素。機體處于炎癥狀態(tài)時，鐵調(diào)素水平也升高[20]，進一步增加了患者發(fā)生缺鐵性貧血的概率，這被認為與機體的防御機制有關(guān)。血液透析主要采用類似彌散作用來清除血清肌酐、尿素氮等小分子有害物質(zhì)，血液透析濾過主要是模擬腎小球濾過功能，除具有彌散作用外，還能夠采用對流方式清除中大分子，使得彌散和對流有效結(jié)合[21]。相關(guān)研究報道也證實血液透析濾過對于腎性缺鐵性貧血改善效果優(yōu)于血液透析。隨著透析時間及頻率的增加，能夠提高透析的充分性，進一步改善患者的缺鐵性貧血狀態(tài)，李振宇等[22]研究發(fā)現(xiàn)透析頻率越高，則患者尿素氮和血清肌酐水平更低，進一步說明了透析頻率的增加能夠讓毒素的清除更充分，因此MHD期間要根據(jù)患者情況調(diào)整好透析的時間和頻率。

列線圖又稱諾莫圖(Nomogram圖)常被用于表達預(yù)測模型中各變量之間的關(guān)系[23]，本研究中根據(jù)篩選的獨立危險因素建立了列線圖模型，醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)每項危險因素的評分預(yù)測MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的風(fēng)險，提前做好行MHD期間缺鐵性貧血的預(yù)防工作。以往的研究模型都是公式化，很難應(yīng)用于臨床實際過程中，本研究的列線圖模型簡單易懂，自明性較強，具有較高的臨床實踐價值。

綜上所述，本研究建立了MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的危險因素分析及列線圖模型，并證實對MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的具有預(yù)測效能，但其臨床意義及價值尚有待更大樣本的前瞻性臨床研究的證實。