徐 穎 綜述 劉志紅 審校

糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥。DN發(fā)生在20%～40%的糖尿病患者中，是終末期腎病的主要病因之一。DR是20～74歲成年人致盲的主要原因，幾乎所有的1型糖尿病和60%的2型糖尿病在20年后會發(fā)生DR。腎臟與眼睛在起源、發(fā)育和結構方面有著驚人的相似性[1]。同時多因素Logistic回歸分析顯示DN是唯一獨立與DR相關的并發(fā)癥，DR提示發(fā)生DN的可能性增加了至少3.78倍，嚴重的增殖性DR提示DN風險甚至達到23.56倍，其中1型糖尿病的預測能力強于2型[2]。在糖尿病人群中，有CKD提示存在DR(46.0%vs31.6%)的可能性更高[3],而DR人群中DN的患病率也高于無DR人群(19.4%vs4.1%)[4]。越來越多的臨床和基礎研究證實DN和DR存在極大的相關性。

流行病學特點

2015年，全球約有4.15億成年人患有糖尿病，其中90%是2型糖尿病。20～79歲成年人中每11人就有1人患糖尿病，其中中國超過1億。糖尿病并發(fā)癥可分為大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，是患者發(fā)病和死亡的主要原因。微血管并發(fā)癥包括DN、DR和糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變，見于約半數(shù)的糖尿病患者。10%的2型糖尿病患者的死因為DN，同時DN也是引起終末期腎病的主要原因之一。2型糖尿病中DR的發(fā)生率約16%～35%，是青壯年人群致盲的主要原因。

作為糖尿病微血管并發(fā)癥，DN和DR發(fā)生存在極大的相關性。一直以來，不斷有隊列研究探索DN和DR之間的關聯(lián)(表1)，提示DN是DR發(fā)生的危險因素，罹患DN的患者更有可能發(fā)生DR，反之亦然。

表1 糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的隊列研究結果

DN:糖尿病腎病;DR:糖尿病視網(wǎng)膜病變;eGFR:估算的腎小球濾過率;CKD:慢性腎臟病;ESRD:終末期腎?。籋bAlc：糖化血紅蛋白

這些結果證實DN和DR發(fā)生存在相互關聯(lián)，但由于研究之間存在的種群、樣本量以及觀察終點等差異，在不同研究中DN合并DR的發(fā)生率并不一致，DN和DR可以獨立存在。為了探究只發(fā)生DN而不發(fā)生DR患者的特點，Li等[11]收集了104例經(jīng)腎活檢證實的DN患者，其中52例無DR。相比于合并DR，無DR的患者血清肌酐更低(P=0.028)、血清白蛋白(P=0.023)和血紅蛋白(P=0.001)更高，并發(fā)糖尿病神經(jīng)病變的可能性也更小(P=0.001)。Grunwald等[12]研究發(fā)現(xiàn),近一半的CKD患者存在眼底病變，在CKD患者中存在視力缺損的人數(shù)也是非CKD患者人群的接近3倍(36.1%vs12.9%,P<0.001)。同時，該作者提出在糖尿病患者中進行眼底檢查可提示腎臟病變。CKD患者及時且頻繁的檢查眼底，能夠有效減少眼底病變的發(fā)展及視力下降。目前來說，尚無準確預測DN早期診斷的指標，腎穿刺活檢仍然是診斷DN的最佳方法。

病理改變的關聯(lián)

基于DN和DR常常合并存在的流行病學特點，人們試圖通過無創(chuàng)、簡便、低成本的眼底鏡檢查替代有創(chuàng)、難以預測的其他微血管并發(fā)癥檢測手段。在眼底相片中，測量視神經(jīng)周圍的動脈和靜脈血管直徑，計算中央動脈、視網(wǎng)膜中央靜脈尺寸和動靜脈直徑比(AVR)，這些數(shù)值可以提示心血管意外的風險[13]。同樣的，也已經(jīng)有一些試圖通過眼底鏡來預測腎臟病理改變的研究。多項橫斷面研究顯示視網(wǎng)膜靜脈直徑的擴大與DR和DN的嚴重程度有關[14]。目前，在人工智能技術的推動下，計算機能夠在沒有直接人工干預的情況下建議診斷并實施臨床管理。將人工智能應用于DN和DR的識讀及診斷技術也在不斷革新。在過去的數(shù)年里，已有不少使用人工智能預測DR的技術發(fā)布，敏感度與特異度均超過80%。在新加坡國家DR篩查項目和10個多種族糖尿病群組研究中[15]，為了檢測DR深度學習模型的使用效率，共計使用DR及其相關疾病(可疑DR、嚴重DR、可疑青光眼和年齡相關黃斑部退化)494 661張視網(wǎng)膜圖像，其中274 169個圖像用于訓練，220 492個圖像用于測試。診斷DR的靈敏度為90.5%，特異度為91.6%，診斷嚴重DR靈敏度達100%。使用機器學習識別DN腎穿刺標本的各區(qū)域并進行分級，識別腎小球準確度為93%，識別腎小球結構的靈敏度為95%，特異度為99%。機器進行的DN分級與高級病理專家判定結果一致性的Cohen’s kappa=0.55[16]。這些結果表明，深度學習模型的檢測毫不遜色于人工檢查，這將大大降低診斷花費而不影響診斷結果。相信在不久的將來，通過人工智能大量識別DR眼底圖像及DN病理切片，可從病理水平上評價它們之間的關聯(lián),通過對視網(wǎng)膜形態(tài)和功能的仔細評估來監(jiān)測DN發(fā)生與進展。

共同危險因素

DN和DR的發(fā)生受到很多傳統(tǒng)危險因素的影響，年齡、性別、糖尿病病程等。但人們發(fā)現(xiàn)，在很多控制良好的糖尿病中仍有相當數(shù)量的患者患DN，相反的，部分糖尿病控制差的患者也并未發(fā)生DN。在DR中也存在類似的現(xiàn)象。很多研究已經(jīng)表明，除了基因背景和種族之外，DN和DR存在很多共同危險因素(表2)，DN和DR互為危險因素。

表2 DN和DR的危險因素[17-18]

DN:糖尿病腎病;DR:糖尿病視網(wǎng)膜病變

共同發(fā)病機制

氧化應激氧化應激在糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。糖尿病的代謝異常可導致線粒體超氧化物的過度產(chǎn)生。超氧化物生成增加是糖尿病組織損傷的中心和主要介質(zhì)，導致多元醇途徑、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成、AGEs受體及其激活配體的表達增加、蛋白激酶C(PKC)異構體的激活和己糖胺通路的過度活化，以及兩種抗動脈粥樣硬化酶內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和前列環(huán)素合成酶(PGES)的失活，最終導致糖尿病微血管并發(fā)癥[23]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)血管緊張素Ⅱ通過產(chǎn)生活性氧誘導炎癥反應和內(nèi)皮細胞失功能，同時參與調(diào)控細胞外基質(zhì)，活化多重組織損傷信號通路。RAAS不僅存在于腎臟，同時也存在于視網(wǎng)膜血管。在DR時，眼內(nèi)腎素和血管緊張素Ⅱ水平升高[19]。

AGEs 晚期AGEs是一組異質(zhì)的化合物，它們通過非酶糖化蛋白反應形成，高糖可加速其形成。與AGEs受體結合后，細胞周期阻滯、凋亡、遷移改變，產(chǎn)生促炎細胞因子。AGEs可引起腎臟系膜細胞的凋亡、炎癥因子產(chǎn)生。在DR中，視網(wǎng)膜周細胞是AGEs的主要靶點，會引起周細胞的氧化應激增加、成骨分化和鈣化，同時引起凋亡[20]。

PKC 糖尿病時，視網(wǎng)膜和腎小球中甘油二酯水平升高，繼而激活PKC及其下游多條通路，引起基膜增厚、細胞外基質(zhì)增加、血管通透性增加及新生血管形成[21]。

含SH2結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP-1)激活高糖會激活SHP-1活性，從而抑制腎臟保護因子如腎小球內(nèi)皮細胞與足細胞的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，導致DN的進展。高糖會激活PKCδ/p38α MAPK，從而獨立地引起下游核因子κB(NF-κB)激活和SHP-1活化導致DR[22]。

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS)緩激肽及其受體發(fā)揮了促血管生成和促炎作用。已經(jīng)證明增殖性DR患者的玻璃體中存在KKS，可導致視網(wǎng)膜血管通透性增加。在DN中，抑制KKS通路可減輕腎小球和腎小管的損傷[24]，但同時也有報道會減輕蛋白尿和腎小球系膜硬化[25]，因此還需要更多的證據(jù)來解釋KKS通路的不同作用機制。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的失衡會導致自噬介導的細胞凋亡，與糖尿病及糖尿病微血管并發(fā)癥的啟動及進展有關。高糖及活性氧會引起炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，繼而引起腎臟及視網(wǎng)膜的損傷[26]。

維生素D缺乏Maddaloni等[27]研究表明維生素D可能存在抗炎和抗血管生成的特性。維生素D還可通過介導β細胞鈣依賴的內(nèi)肽酶的激活來發(fā)揮作用，這種內(nèi)肽酶可將胰島素原轉化為活性胰島素。維生素D抑制腎素形成和胰腺局部RAAS。在小鼠實驗及幾項人群試驗中，在ACEI/ARB的治療中增加維生素D，可減少蛋白尿。有研究顯示DR的嚴重程度與維生素D的水平成反比[28]。

加速動脈粥樣硬化CKD通過多種可能的機制加速動脈粥樣硬化，包括高血清同型半胱氨酸、脂蛋白的增多、TGF-β水平的降低和氧化應激的增加[29]。

紅細胞生成素(EPO)EPO是一種具有抗凋亡、抗炎和神經(jīng)保護作用的內(nèi)源性細胞因子。CKD 患者的EPO產(chǎn)生減少，缺乏這種神經(jīng)保護機制[30]。

胱抑素C 胱抑素C是CKD的敏感生物標志物，是CST3基因編碼的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，存在于幾乎所有的人體組織和體液中。最近的一項研究表明胱抑素C是DR和視力受損的獨立危險因素[31]。

共同的遺傳基礎

所有糖尿病并發(fā)癥都存在家族聚集和遺傳性，但是背后的基因背景和分子機制卻罕為人知。眼和腎臟的器官發(fā)生共有一些基因，包括：Pax2、BMP7和WT-1，這些基因的改變可導致多種同時累及眼和腎臟的疾病[32]。近年來，隨著全基因組關聯(lián)研究(GWAS)的發(fā)展，已經(jīng)獲知一些影響糖尿病微血管并發(fā)癥的位點。

在GWAS出現(xiàn)之前，人們通過候選基因研究來識別疾病風險相關變異。根據(jù)DN發(fā)病機制中相關已知或可疑基因產(chǎn)物來推算候選基因。對候選基因的篩選往往樣本量比較少，不同研究之間的標準不盡相同，統(tǒng)計意義不夠有說服力，并且存在出版偏差。DN的候選基因中，最具可信度的是編碼血管緊張素轉化酶(ACE)基因的插入/刪除變異，此變異會引起ACE活性增加2倍。目前針對DR的候選基因研究得到的結果說服力不強，其中兩個研究相對完善的候選基因是編碼VEGF的VEGFA和編碼醛糖還原酶的AKR1B1。

GWAS的出現(xiàn)使得致病基因的篩選結果更加可靠且增加了可重復性。Porta等[33]對3 546例1型糖尿病患者進行了GWAS研究。根據(jù)已知硫胺素調(diào)節(jié)細胞內(nèi)葡萄糖代謝并糾正高糖的多重損傷效應，作者推測特定硫胺素轉運體的變異與嚴重視網(wǎng)膜病變和/或嚴重腎病的風險有關，因為它們改變了個人獲得足夠高細胞內(nèi)硫胺水平的能力。因此作者提取了兩個硫胺轉運蛋白(SLC19A2/3)及其轉錄因子(SP1/2)的134個SNPs數(shù)據(jù)，探究它們與嚴重視網(wǎng)膜病變或腎病的關系。在SLC19A3位點上發(fā)現(xiàn)了兩個SNPs在強連鎖不平衡狀態(tài)下，嚴重視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率降低，嚴重視網(wǎng)膜病變和終末期腎病的聯(lián)合表型降低。這就提示SLC19A3基因變異在嚴重DR和DN的發(fā)病機制中起著重要作用。基因研究可一定程度解釋DN和DR在人群中的發(fā)病差異，但該作者也表示SLC19A3基因變異的保護作用是有限的，因為在糖尿病病程達到20年以上時，患者仍然沒有出現(xiàn)DN或DR十分罕見。GWAS研究的不足之處在于受到樣本量的限制，很難在不同研究群體得到相同結論。并且，即便篩選得到具有統(tǒng)計學差異的基因改變，大多數(shù)情況下在進行功能研究前也無法解釋其影響基因的機制。因此，需要在更多的隊列研究中進行驗證以提高說服力，同時進一步了解相關SNPs的功能。

小結：DN和DR的發(fā)生與進展存在相關性，目前的研究從這兩種微血管并發(fā)癥的發(fā)病機制和基因背景進行探究，部分解釋了它們之間存在關聯(lián)的原因。仍然需要尋找DN和DR可靠的預測因子和治療方案。