楊璨粼 劉玉秋 綜述 張曉良 審校

鈣化防御是一種罕見的血管鈣化性疾病，多見于維持性透析患者，皮膚活檢病理以系統(tǒng)性小動脈中膜鈣化，內(nèi)膜纖維化和血栓形成為主要特征。美國的一項多中心研究曾報道2002年1月至2011年12月的10年間，11 451名維持性血液透析患者鈣化防御的患病率約為5.67%[1]，而張曉良等[2]正在進行的一項國內(nèi)流行病學階段性調(diào)查報告顯示截止至2018-04-30，中國人群鈣化防御患病率僅0.71%，這種差距可能來自于臨床認識不足。

確診鈣化防御患者的年死亡率高達45%～80%[3-4]，且合并鈣化防御的透析患者的死亡率比普通透析患者高出近3倍[1]。鈣化防御患者的主要死亡原因為皮損部位感染引起的膿毒血癥，并且該病常導致患者截肢、殘疾，預后極差。但該病目前尚缺乏指南指導治療，本文主要通過綜述近年來鈣化防御治療相關(guān)的文獻，總結(jié)其治療方法的新進展。

臨床特征、組織學特點及診斷標準

鈣化防御的主要臨床表現(xiàn)為伴劇烈疼痛的缺血性皮膚損害，早期可表現(xiàn)為皮膚硬化、結(jié)節(jié)和網(wǎng)狀青斑[5]，皮膚損害迅速進展，皮膚色澤逐漸變暗，晚期形成壞死性潰瘍。病理特征(圖1)為系統(tǒng)性小動脈中膜鈣化及纖維化，繼發(fā)血栓栓塞性閉塞[6]。除皮膚表現(xiàn)外，鈣化防御同樣可累及臟器，如肺、胰腺、腸道、眼球等，并引起相應(yīng)癥狀(如呼吸衰竭、壞死性胰腺炎、消化道出血、視力下降等)，嚴重影響透析患者生存質(zhì)量。鈣化防御的診斷尚缺乏公認的診斷標準，現(xiàn)有的幾個標準中，梅奧診所提出的鈣化防御診斷標準(表1)應(yīng)用最為廣泛[3]，其主要依據(jù)臨床和皮膚活檢兩方面來進行診斷。皮膚活檢是目前公認的鈣化防御診斷金標準，特殊鈣染色法(von Kossa染色和茜素紅染色等)可特異性識別組織血管中的鈣質(zhì)沉著，提高診斷效率及準確率。

圖1 鈣化防御患者皮膚活檢及臨床表現(xiàn)A:皮膚組織切片HE染色，顯示小動脈中膜見藍紫色團塊狀顆粒沉積；B:皮膚組織切片von Kossa染色，顯示小動脈壁可見黑色顆粒狀鈣鹽沉積；C:皮膚組織切片茜素紅染色，顯示小血管壁及結(jié)締組織可見磚紅色鈣鹽沉積；D：患者左足五個足趾干性壞疽伴黑色焦痂形成

皮膚活檢標準臨床標準2個主要1個主要3個次要2個次要1個次要無1個主要確診確診確診確診確診擬診2個次要確診確診確診疑似可能可能1個次要確診疑似疑似可能可能排除未做或無確診疑似疑似可能排除排除

皮膚活檢標準：主要=小動脈中膜鈣化和內(nèi)膜纖維組織增生伴皮膚壞死; 次要=血管外鈣沉積或脂肪組織或真皮小動脈血栓形成；臨床標準：主要=壞死性皮膚潰瘍被覆硬化斑塊或在脂肪豐富的組織包括腹部、乳房、臀部和大腿的無潰瘍的硬化斑塊; 次要=網(wǎng)狀青斑或出血性斑塊或出血性大皰

治療

鈣化防御的發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)復雜多樣，存在傷口進行性壞死、劇烈疼痛等挑戰(zhàn)。目前認為，鈣化防御需要多個學科密切合作進行綜合治療，包括腎內(nèi)科、皮膚科、燒傷科、整形外科、疼痛科、感染科、骨科、護理和高壓氧科。

減少或去除誘因目前已知的鈣化防御危險因素有女性、肥胖、高磷血癥和高鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、維生素K缺乏、華法林的使用及抗凝血酶缺乏癥、蛋白C缺乏癥等。研究表明，長期服用華法林可通過對血管內(nèi)皮的局部作用引起動脈鈣化和反常血栓形成，不僅會增加鈣化防御患病風險，還提高了死亡率[7]。一旦懷疑鈣化防御，患者應(yīng)立刻停用含鈣磷結(jié)合劑，并盡量避免使用活性維生素D、華法林等藥物。對于難治性高磷血癥，可使用不含鈣的新型磷結(jié)合劑。推薦全段甲狀旁腺激素(iPTH)顯著升高的患者口服擬鈣劑治療，不能應(yīng)用擬鈣劑治療的患者，可行甲狀旁腺切除手術(shù)。同時，優(yōu)化透析方案，包括增加透析次數(shù)、延長透析時間、使用低鈣透析液、血液濾過聯(lián)合血液灌流等，有助于將血清磷酸鹽及游離鈣控制在正常范圍，iPTH控制在150～300 ng/ml[8]。

疼痛管理疼痛是鈣化防御的特征性臨床表現(xiàn)，也是治療上最棘手的問題。鈣化防御的疼痛機制尚不明確，可能與局部缺血和神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)。常用鎮(zhèn)痛劑包括阿片類藥物、神經(jīng)病理性止痛藥物和非甾體類抗炎藥。值得注意的是，阿片類止痛藥物容易在透析患者體內(nèi)蓄積，引起精神狀態(tài)改變等不良反應(yīng)，且長期大劑量使用阿片類藥物會增加患者跌倒、骨折的風險[9]。因此，氫嗎啡酮、美沙酮和芬太尼透皮貼劑等阿片類藥物僅適用于控制基礎(chǔ)疼痛。對于難治性疼痛病例，聯(lián)合使用神經(jīng)病理性止痛藥物如抗癲癇藥(加巴噴丁)、鎮(zhèn)靜催眠藥(苯二氮卓類)或麻醉藥(氯胺酮)等同樣可達到鎮(zhèn)痛目的[10]。腰部交感神經(jīng)阻滯(lumbar sympathetic blockade,LSB)已被證明治療難治性疼痛具有一定療效，也可應(yīng)用于治療鈣化防御相關(guān)疼痛[11]。鈣化防御疼痛管理應(yīng)堅持主動預防原則，采取聯(lián)合用藥，按時、規(guī)律給藥，下一次用藥應(yīng)當在前一次藥效消失之前[12]。

傷口護理傷口護理也是鈣化防御治療的關(guān)鍵措施，因為鈣化防御的皮損創(chuàng)面易繼發(fā)感染，嚴重時可進展為膿毒血癥，導致患者死亡。傷口管理的重點在于強化護理、預防感染，這需要皮膚科、感染科、整形外科和燒傷科的共同參與。對于嚴重感染的傷口，應(yīng)積極地換藥；確定有膿液形成的傷口可行引流或局部手術(shù)清創(chuàng)。研究表明，接受手術(shù)清創(chuàng)術(shù)的患者其生存率有所提高[3]，但由于手術(shù)清創(chuàng)可能形成新的病灶，導致創(chuàng)面難以愈合，因此，手術(shù)清創(chuàng)的作用仍存在較大爭議，需進一步的研究加以證明。當鈣化防御的創(chuàng)面表現(xiàn)為干性黑色焦痂并缺乏感染證據(jù)時，不建議預防性使用抗生素。對于需反復皮下注射藥物(如胰島素)治療的鈣化防御患者，應(yīng)輪流更換注射部位以使復發(fā)性皮膚創(chuàng)傷最小化。同時要加強患者自身營養(yǎng)狀態(tài)，促進傷口愈合。

藥物治療目前尚無以治療鈣化防御為明確適應(yīng)證的藥物，但硫代硫酸鈉(STS)、雙膦酸鹽和西那卡塞這三類藥物已經(jīng)可作為超說明書用藥或試驗性用于鈣化防御的治療，各種藥物的具體療效和治療方案還在進一步優(yōu)化探索中。

STS STS是一種解毒劑，主要用于氰化物中毒，也可用于砷、汞、鉛、鉍、碘等中毒。STS的鈣化防御治療機制尚需進一步研究確認，目前觀點認為其可與鈣陽離子發(fā)生反應(yīng)，生成高度溶解的硫代硫酸鈣并通過透析清除，同時還具有抗氧化和血管舒張等特性[13]，從而在鈣化防御的治療中表現(xiàn)出良好的療效。

近年來，大量的臨床研究報道了STS在不同類型鈣化防御患者中成功使用的案例。Nigwekar等[14]于2013年報道了一項納入172例血液透析患者的回顧性隊列研究，結(jié)果提示超過70%的鈣化防御患者在接受STS治療后臨床癥狀得以改善。2018年的一項Meta分析，總結(jié)了83篇使用STS治療鈣化防御的病例報告數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用STS治療后，70.1%的鈣化防御患者的皮損得到改善、愈合或者疼痛得到控制[15]。然而，該Meta分析納入的都不是隨機對照試驗，無法評估在鈣化防御患者中STS的療效有無偏倚，因此，STS對鈣化防御患者死亡率降低、皮損改善及疼痛緩解等療效的評價，有待前瞻性的隊列研究來進一步驗證。目前，多個國家參與的使用STS治療鈣化防御患者的隨機雙盲對照試驗(NTC03150420)正在進行患者招募中。至于STS的治療劑量，國外建議將25g STS(Na2S2O3· 5H2O)溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，在血液透析最后的30～60 min靜脈注射或每周三次腹膜透析后靜脈注射[16]。而劉玉秋等[17]發(fā)現(xiàn)在中國人群中應(yīng)用同等劑量的STS，其不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐)的發(fā)生率顯著增加，患者不能耐受治療，因此總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗，探索出STS在中國鈣化防御患者中的用法用量——STS的東南大學附屬中大醫(yī)院方案(簡稱“中大方案”)，具體用法為從5 g STS(Na2S2O3· 5H2O)開始，用250 ml 生理鹽水配伍靜脈滴注，1次/d，用藥劑量以1g為單位逐日遞增，最高劑量為10g/d，2周為一個療程，每1～2個月治療一個療程，嚴格規(guī)范的STS治療至少應(yīng)用5個療程。在劑量逐步遞增過程中，如患者發(fā)生惡心、嘔吐或低血壓、代謝性酸中毒等不良反應(yīng)時，治療劑量應(yīng)返回前一天STS用量，同時密切觀察患者癥狀、體征，在不良反應(yīng)消失后繼續(xù)增量[18]?！爸写蠓桨浮痹谂R床實際應(yīng)用中觀察到與國外相似的療效及更好的耐受性，規(guī)范化的STS應(yīng)用對改善病情、提高患者生活治療等具有重大意義。目前STS已被用作治療鈣化防御的一線用藥，但屬于超說明書用藥，實際應(yīng)用前需要取得相關(guān)機構(gòu)審批。

雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是一種焦磷酸鹽類似物，能被破骨細胞攝取并抑制骨吸收所必需的酶，從而有效抑制鈣羥基磷灰石形成，同時雙膦酸鹽還參與抑制巨噬細胞和炎性細胞因子的釋放。帕米膦酸鹽是臨床上報道的第一個成功治療鈣化防御的雙膦酸鹽，在臨床案例中觀察到應(yīng)用帕米膦酸鹽治療2天后患者的疼痛即得到緩解，潰瘍逐漸愈合[19]。隨后發(fā)現(xiàn)，依替膦酸二鈉、阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽等同樣表現(xiàn)出對潰瘍的治療作用[20-21]。Torregrosa等[21]的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受靜脈雙膦酸鹽治療的患者與接受標準治療(即壞死組織清創(chuàng)、抗生素治療、增加透析頻率、低鈣透析)的患者相比，疼痛和皮損改善更快。同時，與標準治療組66.7%的截肢率和11.1%的愈合率相比，雙膦酸鹽組的患者無截肢事件發(fā)生并且潰瘍愈合率高達100%，說明雙膦酸鹽也許可成為鈣化防御治療的替代方案之一。

西那卡塞 西那卡塞作為一種擬鈣劑，可增加甲狀旁腺組織中鈣敏感受體對細胞外鈣活化的敏感度，主要用于治療透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，降低血鈣、血磷和iPTH水平。西那卡塞不僅能有效地控制患者血清鈣、磷水平，還可促進患者潰瘍愈合。同時，西那卡塞聯(lián)合STS等藥物治療鈣化防御，可提高患者生存率[22]。Floege等[23]主導的一項大型隨機對照試驗(EVOLVE)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，西那卡塞可以降低合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的血液透析患者的鈣化防御發(fā)病率。2019年發(fā)表的一篇綜述，總結(jié)分析了41例慢性腎臟病(CKD)4期及5期患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，顯示接受西那卡塞治療，無論是應(yīng)用單藥治療還是作為STS、雙膦酸鹽或高壓氧聯(lián)合治療的一部分，對鈣化防御皮損均有較好的療效(83.4%和82.8%)[24]。

其他 近年來發(fā)現(xiàn)新型抗凝藥、維生素K和SNF472也具有治療鈣化防御的作用。

抗凝鈣化防御病理生理主要表現(xiàn)為小動脈血栓形成、真皮組織缺血、壞死性皮下結(jié)節(jié)，并逐步發(fā)展形成局部皮膚缺血壞死性潰瘍的過程。在組織學標本中，鈣化防御患者的血栓形成發(fā)生率較高，附壁血栓常見，提示了抗凝治療在鈣化防御的治療中可能具有一定價值。鈣化防御治療中常用的抗凝藥物包括組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator,tpA)和直接口服抗凝血酶制劑(direct oral anticoagulant medications,DOACs)。2013年發(fā)表在《JAMA Dermatol》雜志上的一項觀察性研究顯示，每天接受低劑量tpA輸注治療的15例鈣化防御患者(4例男性和11例女性)表現(xiàn)出潰瘍的好轉(zhuǎn)，并且接受tpA治療的患者的生存率較對照組高約30%[25]，提示tpA可能是鈣化防御有效的輔助治療藥物。2017年，一項回顧性研究報道DOACs如X因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)、直接凝血酶抑制劑(達比加群)等對于鈣化防御患者的安全性及耐受性良好，DOACs治療可改善鈣化防御的臨床癥狀[26]。此外，對于接受透析的鈣化防御患者，阿哌沙班出血風險更小，可能是一種安全有效的華法林替代藥物[27]。

維生素K 早在1997年就有病例報告指出，鈣化防御患者易合并引起維生素K缺乏的其他疾病，如克羅恩病、酒精性肝硬化或患者本身存在胃搭橋手術(shù)病史等。2017年，Nigwekar等[28]的一項臨床研究結(jié)果顯示，80%的終末期腎病鈣化防御患者合并因吸收不良或其他原因造成的維生素K缺乏癥。維生素K在Matrix Gla蛋白(MGP)的羧化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而羧化的MGP(cMGP)是血管鈣化有效的抑制劑，因此，維生素K缺乏可能通過降低cMGP的濃度，在鈣化防御的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。2018年，一項病例報告報道了一例43歲接受維持性血液透析的女性鈣化防御患者，其小腿和大腿外側(cè)出現(xiàn)大片痛性潰瘍，同時該患者的血漿維生素K濃度過低以至于無法檢出，僅予其補充維生素K和增加血液透析頻率治療后，即觀察到該患者皮膚病變完全消失[29]，作者推測在維生素K缺乏的鈣化防御患者中應(yīng)用維生素K也可改善鈣化防御的結(jié)局。

SNF472 SNF472是一種肌醇六磷酸的靜脈注射制劑，研究顯示SNF472可通過抑制羥基磷灰石晶體的形成而有效抑制尿毒癥和非尿毒癥大鼠中冠狀動脈鈣化(CVC)的進展[30]。2018年，Perelló等[31]進行了SNF472的首次人體隨機臨床試驗，結(jié)果顯示出SNF472在人群中具有可接受的安全性和耐受性，該結(jié)論在隨后一項人群中的隨機雙盲對照的Ⅰb期臨床試驗[32]得到證實。2019年8月，一項SNF472最新的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《J Nephrol》上[33]，試驗證實了在3次/周血液透析和標準治療的基礎(chǔ)上，在11例完成3次/周、持續(xù)12周的SNF472靜脈注射治療的鈣化防御患者中表現(xiàn)出良好的耐受性，同時改善了患者的傷口愈合、疼痛和生活質(zhì)量等情況。目前還有一項SNF472的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，主要評估運用SNF472治療12個月對終末期腎病患者CVC進展的影響(NCT02966028)。

高壓氧鈣化防御組織學特征包括皮膚，皮下組織和內(nèi)臟器官的小血管鈣化。這些血管變化引發(fā)組織缺血缺氧，導致組織壞死。研究證實鈣化防御患者的經(jīng)皮氧張力(transcutaneous oxygen tension,TCPO2)水平較低[34]，而高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)有助于恢復組織的氧合并促進愈合。An等[35]報道了34例傳統(tǒng)療法治療失敗的患者，在采用HBOT后，58%患者的傷口愈合情況得以改善，其中，超過一半的患者傷口完全愈合。HBOT的治療時間每次大約持續(xù)30～45 min，至少接受20次治療，并且HBOT治療時間越長，效果可能越好[36]，但需要進一步的數(shù)據(jù)加以證實。

手術(shù)截肢手術(shù)適用于對以上治療均無反應(yīng)的患者，可減輕患者疼痛，盡力保全正常肢體，但截肢術(shù)花費較大、風險較高，術(shù)后嚴重影響患者肢體的功能及外觀，并且無法避免鈣化防御皮膚損害的進展，傷口不愈合風險較大，需要骨科醫(yī)師嚴格把握適應(yīng)證及手術(shù)范圍。

小結(jié)：盡管鈣化防御正在逐漸被臨床醫(yī)師認識，但該疾病涉及多個學科，需要綜合管理，且目前仍缺乏診斷和治療的指南或共識，為臨床規(guī)范化管理帶來巨大的挑戰(zhàn)。因此，建立以腎臟科為主導，多個學科共同參與的“疾病控制中心”對鈣化防御的規(guī)范化診治意義重大。臨床上部分藥物已取得良好的療效，適用于中國人群的用藥方案尚需要進一步探索。目前新的藥物正在研發(fā)，有較好的前景。而精準治療取決于對鈣化防御發(fā)病機制的闡明，仍需要多學科合作開展以發(fā)病機制為導向的臨床試驗，以期為患者提供更有效的治療。