馬 穎，彭 朋，湯 潔，胡薏慧，郁韶明，元唯安

0 引言

研究者或?qū)W術(shù)機構(gòu)發(fā)起的臨床研究(Investigator initiated clinical trial，IIT)是指由研究者申請發(fā)起的一個或一系列臨床研究。這類研究的范圍常常是制藥企業(yè)發(fā)起的研究未涉及的領(lǐng)域，如治療手段比較、上市藥物新用途或疑難病癥、罕見病的研究與診斷等，其構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分，并與制藥企業(yè)發(fā)起的注冊類臨床試驗相輔相成，在不同的深度和廣度上完成醫(yī)藥研究的循證探索，使患者群體受益，從而彰顯研究者發(fā)起臨床研究的重要性。對于IIT數(shù)據(jù)的使用，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)頒布的《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)證技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，高質(zhì)量的IIT結(jié)果也可以作為支持批準(zhǔn)增加新適應(yīng)證的重要參考[1]。中國的研究者傾注在臨床研究上的時間有限，采用先進的信息化管理系統(tǒng)是一個趨勢。有了信息化的管理系統(tǒng)，研究者們可以節(jié)省時間，提高效率，也能夠提升研究質(zhì)量。該系統(tǒng)既能提升研究者們自身的科研素質(zhì)，又能推動中國臨床研究的發(fā)展，其作為臨床研究的工具，功不可沒。我院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室每年也承接一定數(shù)量的IIT研究，不管是IIT還是注冊類臨床試驗，我院都采用了臨床試驗管理系統(tǒng)(Clinical trial management system,CTMS)進行管理，在使用CTMS管理IIT研究的過程中，筆者總結(jié)出一些工作經(jīng)驗和不足，現(xiàn)報道如下。

1 研究背景

1.1 國外的研究者發(fā)起臨床研究監(jiān)管現(xiàn)狀 美國是根據(jù)新藥臨床試驗性質(zhì)來確定是否需要美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的監(jiān)管。歐盟各國針對臨床研究的管理法規(guī)是所有的臨床試驗須獲得成員國藥政管理部門批準(zhǔn)和倫理批件后進行。其他國家的監(jiān)管模式或參照美國的監(jiān)管模式，或參照歐盟，或介于二者之間。

1.2 中國特色的IIT臨床研究 國內(nèi)研究者發(fā)起的臨床研究的認(rèn)識和監(jiān)管工作剛剛起步，國內(nèi)一些機構(gòu)對于 IIT 的申請流程及監(jiān)管也有詳細規(guī)定，如中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院制定了《研究者發(fā)起的臨床研究暫行管理辦法》[2]，中山大學(xué)腫瘤防治中心制定了《研究者發(fā)起的臨床試驗運行管理制度和流程》等[3]。以上《管理辦法》或《管理制度和流程》均以藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)為基礎(chǔ)，內(nèi)容涉及申請流程、數(shù)據(jù)管理、是否接受制藥企業(yè)資助等多個方面，以保證研究的科學(xué)性和受試者的權(quán)益。國家藥政部門對IIT監(jiān)管規(guī)定，也只是參照國外的監(jiān)管模式。目前國內(nèi)的IIT臨床研究在不斷增長，據(jù)統(tǒng)計，2005-2010年我國共有1 999項臨床研究在美國Clinical Trial.gov進行注冊，其中2005年為144個，2006年為198個，2007年為278個，2008年為368個，2009年為466個，2010年為545個，登記的研究中大部分為IIT[4]。

2 藥物臨床試驗機構(gòu)對IIT臨床研究的管理

2.1 IIT臨床研究的流程 注冊：由研究者發(fā)起的臨床研究并不需要CFDA的批件，但需要注冊，可在“中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registratry，ChiCTR)”注冊，這是世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺一級注冊機構(gòu)，旨在提高臨床試驗的質(zhì)量和公正性。倫理審查：與人體研究一樣，所有關(guān)于人體的臨床研究必須通過倫理委員會的審核，以保障受試者的權(quán)益和健康。未獲得倫理通過的項目，則不允許進行臨床研究。獨立的數(shù)據(jù)處理委員會：由統(tǒng)計學(xué)專家承擔(dān)，完成設(shè)盲、隨機分組，數(shù)據(jù)錄入，盲態(tài)核查和鎖定，數(shù)據(jù)分析等工作。由符合GMP生產(chǎn)的研究藥品：包括研究藥品和對照藥品以及藥檢證明。尋找合適的研究中心：評估研究中心是否具有完成該項目的基本條件和能力。完成試驗方案等相關(guān)文件：需要完成的文件資料包括試驗方案、研究者手冊、知情同意書、協(xié)議、病例報告表、原始病歷、原始病歷記錄樣稿、受試者日記卡、藥品交接記錄單、藥品發(fā)放回收記錄單等。這些文件通過倫理審查后即可生效，如果進行修改必須重新送交倫理委員會備案，對于重大問題的修改還需要提交倫理委員會討論。

完成了上述各項內(nèi)容后，由研究者發(fā)起的某項研究初具雛形，余下的工作依照GCP的要求運行該項臨床研究。尤為重要的是應(yīng)把受試者的權(quán)益和健康置于最高的位置，過程必須規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，數(shù)據(jù)具有溯源性。

2.2 IIT臨床研究的信息化管理 我院在2014年采用南京海泰醫(yī)療信息系統(tǒng)有限公司的臨床試驗管理系統(tǒng)對在我院開展的臨床試驗進行信息化管理，包括對IIT臨床研究的管理。共約50多項臨床研究采用該系統(tǒng)，臨床試驗系統(tǒng)在對IIT研究管理過程中貫穿整個環(huán)節(jié)。項目立項管理：臨床研究開展前，項目立項需要在系統(tǒng)上登記注冊，需要填寫發(fā)起人的信息、項目基本信息等。CTMS系統(tǒng)已與本院HIS、LIS等系統(tǒng)做了接口，能互相調(diào)閱數(shù)據(jù)，實現(xiàn)試驗數(shù)據(jù)讀取的即時性。門診或者住院患者符合臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)者，在門診或者住院系統(tǒng)點擊“加入GCP”，該患者就納入臨床研究，受試者之后的管理就進入我院的CTMS系統(tǒng)。倫理審查管理：倫理管理系統(tǒng)是CTMS系統(tǒng)中的重要部分，研究者填寫申請表格后，按照倫理資料遞交目錄將資料上傳，主任委員根據(jù)審查意見簽發(fā)批件。我院的倫理管理系統(tǒng)解決了跟蹤審查內(nèi)容的及時提交這一工作難點，通過設(shè)置提醒功能，提醒研究者和倫理委員會關(guān)注年度進展報告、方案違背、修正案、SAE等內(nèi)容的遞交進展。受試者隨訪管理：每次的隨訪時間窗和隨訪內(nèi)容均有提示，并且CTMS系統(tǒng)已與檢驗科、心電圖室、B超室、影像科等輔助科室建立了連接，在CTMS系統(tǒng)上提交檢查申請，會在相應(yīng)輔助科室的系統(tǒng)上得以體現(xiàn)。質(zhì)量控制：臨床試驗機構(gòu)辦公室會在每一項臨床研究進行質(zhì)控，分級分時間段進行質(zhì)控，能夠監(jiān)控到試驗進度，統(tǒng)計某個試驗的試驗進展情況、從而達到對整個試驗過程的動態(tài)監(jiān)測和管理。藥物管理：我院采用的CTMS系統(tǒng)在藥物管理模塊分為藥房和藥庫兩部分。藥庫包含入庫、庫存和出庫、藥房返還接收以及返還藥物統(tǒng)計。藥房信息包含接收、受試者處方發(fā)藥、藥物回收、藥房庫存及返還。上述信息都通過該信息進行智能化管理。這種藥物的信息化集中管理，能夠做到臨床試驗藥品的按需供給，避免試驗藥品的浪費和過期。

此外，信息化管理應(yīng)用于臨床研究中存在的弊端在于如何保護受試者的醫(yī)療信息數(shù)據(jù)不被泄露，擬從工作人員和系統(tǒng)硬件兩個方面進行把關(guān)，加強信息系統(tǒng)的安全性，嚴(yán)防臨床試驗數(shù)據(jù)泄露，保護受試者權(quán)益。

3 關(guān)于IIT研究信息化管理的思考

目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院臨床試驗藥物管理基本還處于紙質(zhì)記錄階段[5]。對于試驗藥物進行信息化管理是必然趨勢，國內(nèi)各研究機構(gòu)也在加快試驗藥物信息化管理的進程。近年來，國內(nèi)臨床試驗也逐步引入了電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)(Electric data management system,EDC)，通過系統(tǒng)實現(xiàn)臨床試驗全程信息管理的自動化[6]。加上中央隨機系統(tǒng)IWRS/IRT和藥物臨床試驗機構(gòu)辦的CTMS，臨床試驗，包括IIT，不管是研究質(zhì)量還是研究效率都大大提升，提高了臨床試驗藥物管理的水平，并進一步推動我國整體藥物臨床試驗管理水平的提升[7]。

目前我院紙質(zhì)記錄逐漸被CTMS替代，我機構(gòu)辦在實踐中不斷完善，建立一套嚴(yán)格、規(guī)范、可操作性強的試驗藥物管理機制，逐漸實現(xiàn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的信息化管理[8]。標(biāo)準(zhǔn)化、流程化的管理和臨床研究需求的多樣化需要信息化平臺的支撐，信息化平臺有助于提高臨床研究的質(zhì)量和效率，降低臨床研究的成本[9]。

4 人工智能在IIT研究信息化管理的展望

4.1 人工智能提升醫(yī)療數(shù)據(jù)處理的速度 將醫(yī)療行業(yè)的數(shù)據(jù)大規(guī)模轉(zhuǎn)化為機器可識別分析的數(shù)據(jù)一直是個難題。據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)統(tǒng)計，美國僅有不到3%腫瘤患者的數(shù)據(jù)被結(jié)構(gòu)化用于研究[10]。中國的醫(yī)生大多數(shù)時間都被臨床工作擠占，沒時間去整理數(shù)據(jù)，也沒有智能化的工具來幫助臨床醫(yī)生進行數(shù)據(jù)的收集、整理和分析。近來，人工智能的應(yīng)用，醫(yī)療數(shù)據(jù)處理速度有了很大的提升，將臨床醫(yī)生開展臨床研究向前推動了一大步[11]。

4.2 人工智能推動臨床研究招募的發(fā)展 人工智能解釋臨床數(shù)據(jù)的能力可以革命性地推動臨床研究招募的發(fā)展。臨床研究招募有許多需要考慮的因素，將患者和優(yōu)化試驗進行配對是其中的一項挑戰(zhàn)。招募研究者所需數(shù)目的試驗參與者是另一項挑戰(zhàn)。人工智能可以解決這個問題，它能夠從大量醫(yī)療記錄和臨床研究中分析數(shù)據(jù)，促進參與者招募[12]。在臨床研究中使用人工智能的一項風(fēng)險是從醫(yī)生到機器的轉(zhuǎn)變過程中相應(yīng)的影響、權(quán)力和問責(zé)的轉(zhuǎn)變。

4.3 人工智能提高受試者管理的效率 當(dāng)CTMS與LIS、HIS、影像科、B超等對接之后，人工智能直接抓取患者的病史和各種檢查結(jié)果，自動匹配入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，將初篩的患者告知研究者，研究者聯(lián)系患者，進行進一步的篩選[13]。隨訪階段再由人工智能自動發(fā)送提醒短信，或者撥打提醒電話通知患者來院隨訪。人工智能在患者隨訪當(dāng)日提前開好各項化驗檢查，所有檢查結(jié)果可以自動調(diào)取錄入EDC系統(tǒng)。知情同意過程，篩選隨訪期的檢查結(jié)果的判斷以及必須通過人工提問判斷的問卷[14]，這些必須通過人力完成，此外，大量繁瑣的臨床科研工作部分可由AI替代。待檢查報告出來以后，系統(tǒng)自動提醒研究者進行結(jié)果的判斷，如果研究繼續(xù)進行，由研究者在系統(tǒng)上開具處方，科研藥房自動接收到處方后，研究藥師準(zhǔn)備好研究藥物，發(fā)放給患者。

期待我國的臨床研究能達到智能化，讓科研工作者從繁瑣的科研工作中釋放出來，以便有更多的時間思考試驗設(shè)計等問題。目前，臨床人工智能還有待于進一步開發(fā)。人工智能畢竟是基于數(shù)學(xué)算法開發(fā)的，沒有醫(yī)生縱觀全局的能力，同時所能考慮的量化因素也較少，如患者的生活習(xí)慣和飲食等，其只能是一項輔助人類應(yīng)用的工具。