黎紅芳,甘精華

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院 婦產(chǎn)科,廣西 南寧,530001)

子宮內(nèi)膜息肉(EP)是臨床常見疾病，發(fā)病率為7.8%～34.9%[1],且發(fā)病率有隨年齡增長而增高的趨勢，表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜局限性增生，宮腔內(nèi)單個或多個突起粉紅色質(zhì)軟的贅生物，蒂長短不一，部分蒂長突出于子宮頸口。臨床上單個或小的息肉可無癥狀，僅B超表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜增厚或在不孕癥手術(shù)行宮腔鏡探查時提示子宮內(nèi)膜息肉，大的或多個息肉臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)改變，如月經(jīng)過多、過頻、經(jīng)間期不規(guī)則出血等。EP的發(fā)病機制目前仍未十分確切，一般認(rèn)為與遺傳因素、炎癥、免疫及激素調(diào)節(jié)不平穩(wěn)等有關(guān)。目前，對于EP的治療，宮腔鏡手術(shù)切除無疑是臨床比較認(rèn)可的一種治療方案，但患者術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率，而如何解決EP復(fù)發(fā)問題以及如何干預(yù)來減少EP復(fù)發(fā)的相關(guān)高危因素成為了研究熱點。本研究對于EP復(fù)發(fā)的高危因素進行探討，旨在尋求更好的措施預(yù)防EP。

1 子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的高危因素與治療

1.1 雌、孕激素受體學(xué)說

Le?o等[2]對絕經(jīng)期EP患者進行研究發(fā)現(xiàn)，在EP基質(zhì)和腺體中不論是雌激素受體(ER)還是孕激素受體(PR)的表達均比正常子宮內(nèi)膜基質(zhì)和腺體中高。絕經(jīng)前高水平的雌激素、雌激素受體作用刺激子宮內(nèi)膜增生，形成息肉。絕經(jīng)后，雖然女性體內(nèi)雌激素水平降低，但由于局部有更高水平的ER表達，從而刺激子宮內(nèi)膜過度生長形成息肉。邱華娟等[3]分析了EP和息肉旁正常內(nèi)膜組織中ER、PR的含量,ER的量在EP中高于息肉旁子宮內(nèi)膜，而PR的量卻低于正常子宮內(nèi)膜，表明雌激素作用增強或孕激素作用減弱、缺乏均在子宮內(nèi)膜息肉形成過程中發(fā)揮重要作用。而有研究[4]卻認(rèn)為ER和PR在EP中表達無明顯變化，血清中的雌激素水平和靶器官中的激素水平是不平行的。由此闡述，某些雌激素相關(guān)性疾病激素水平?jīng)]有異常卻能導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。余碧雅[5]認(rèn)為,EP發(fā)生并不是與血清雌激素水平呈絕對、直接的相關(guān)，而是局部雌激素代謝異常及調(diào)節(jié)因子的功能失?？赡芨鼮槊芮小Ｓ噻鳾6]通過測定實驗組和對照組不同時期血清激素水平及17β-羥類固醇脫氫酶2,發(fā)現(xiàn)實驗組與對照組基礎(chǔ)性激素水平并無顯著差異，支持上述 EP發(fā)病與血清雌激素水平無顯著相關(guān)性的理論,17β-羥類固醇脫氫酶2在各期EP組織中的表達均顯著下降，因而推測EP可能與組織局部雌激素水平代謝及條件因子有關(guān)。

針對激素不平衡學(xué)說，許潔玲等[7]關(guān)于宮腔鏡聯(lián)合媽富隆治療多發(fā)性EP的療效觀察研究顯示，宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)后聯(lián)合媽富隆治療，有助于改善臨床癥狀及預(yù)防EP復(fù)發(fā)。媽富隆是以孕激素為主的低劑量雌孕激素復(fù)合劑，具備靶組織高度選擇性，低劑量炔雌醇可以修復(fù)宮腔鏡術(shù)后受損的子宮內(nèi)膜，而高選擇孕激素又能抑制子宮內(nèi)膜局部高雌激素狀態(tài)，減少EP復(fù)發(fā)。林怡生等[8]關(guān)于地屈孕酮降低子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)率的臨床研究顯示，宮腔鏡聯(lián)合地屈孕酮治療EP可以有效改善月經(jīng)情況及預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)，原理在于地屈孕酮使子宮內(nèi)膜進入分泌期，并可周期性撤退剝脫，防止由雌激素刺激引起的內(nèi)膜增生、息肉復(fù)發(fā)和癌變風(fēng)險。張月娟等[9]將130例EP患者分為2組，觀察治療后月經(jīng)周期的正常率及月經(jīng)量的變化，隨訪子宮內(nèi)膜厚度變化及息肉復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示醋酸環(huán)丙孕酮輔助宮腔鏡治療EP患者，可使其月經(jīng)情況得到明顯改善，子宮內(nèi)膜厚度變薄，減少EP的復(fù)發(fā)。Miyashita等[10]指出屈螺酮可對抗子宮內(nèi)膜局部雌激素，使內(nèi)膜萎縮并周期性剝脫，同時有抗炎、抗血管生成作用，從而抑制息肉的生長。另有學(xué)者[11]認(rèn)為在宮腔鏡術(shù)后放置曼月樂對防止子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)較口服優(yōu)思明(屈螺酮3 mg+炔雌醇30 μg)療效好，曼月樂的高效孕激素的局部作用，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮和蛻膜化。因此，宮腔鏡術(shù)后加用孕激素類藥物、孕激素受體拮抗劑或含高效孕激素的口服避孕藥等，可有效預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)[12]。以上臨床研究數(shù)據(jù)都證實，使用宮腔鏡手術(shù)治療后聯(lián)合藥物治療對于預(yù)防EP復(fù)發(fā)有明顯效果。張寧等[13]研究證實，孕酮能有效減少EP的發(fā)生，特別是在宮腔鏡術(shù)后配合孕激素治療3～6個周期能使EP治愈率達89.8%。另外，臨床上對于一些EP的處理可通過檢測息肉與鄰近內(nèi)膜組織中ER和PR的含量差別，指導(dǎo)某些必須應(yīng)用激素類藥物治療疾病的情況。

1.2 炎癥刺激

子宮內(nèi)膜在長期、持續(xù)的機械刺激和炎癥因子作用下反應(yīng)性增生，炎癥可能逆行至子宮內(nèi)膜刺激子宮內(nèi)膜組織異常增生。杜洋等[14]對EP患病相關(guān)因素的分析發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜炎增高EP的發(fā)生率，經(jīng)病理證實，約93.7%的EP患者合并慢性子宮內(nèi)膜炎。陸洋等[15]研究發(fā)現(xiàn),EP合并不孕女性血漿、組織中的γ干擾素表達水平均高于正常對照組，由輔助性T淋巴細胞所致的細胞因子類型的改變及干擾素濃度的增加可能導(dǎo)致不孕，認(rèn)為部分EP是由于子宮內(nèi)膜對致炎因子較敏感或慢性子宮內(nèi)膜炎反復(fù)發(fā)作所致。張新圓等[16]分析EP患病危險因素顯示子宮內(nèi)膜炎是引起EP發(fā)病的主要原因，相對非子宮內(nèi)膜炎者的EP發(fā)病相對危險度為8.80,而多因素分析提示節(jié)育器移位和宮頸息肉患者其相對危險度分別為5.43和5.15,亦是引起EP發(fā)病的危險因素。蔣珺瑛[17]探討了EP的宮腔鏡手術(shù)治療及術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防，指出手術(shù)不僅要切除息肉，還應(yīng)摘除子宮息肉后對子宮的慢性炎癥予以治療，以預(yù)防息肉復(fù)發(fā)。針對這一學(xué)說，臨床醫(yī)生在工作中應(yīng)積極處理患者的婦科炎癥，避免炎癥反復(fù)發(fā)作刺激，患者要加強鍛煉，提高免疫力及抵抗力，避免疾病發(fā)生。

1.3 細胞因子及調(diào)控因子

1.3.1 環(huán)氧化酶-2(COX-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1):Harry Flaster等[18]研究發(fā)現(xiàn),MIF可以通過激活P38/MAPK及ERK/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)環(huán)氧化酶(COX)/前列腺素E2(PGE2)激活，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖及分化。另有研究[19]報道，高表達的COX-2通過促進細胞增殖及血管生成參與EP的發(fā)生、發(fā)展。劉芳等[20]研究發(fā)現(xiàn),VEGF不論是增生期還是分泌期，在息肉組織中含量均較周圍內(nèi)膜中高，推測VEGF在EP的形成中起重要的調(diào)節(jié)作用。牟海波等[21]研究了表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子在EP的表達，結(jié)果顯示VEGF在EP的腺體及間質(zhì)中的表達顯著高于正常的子宮內(nèi)膜,TGF-β1在 EP間質(zhì)中的表達亦顯著高于正常的子宮內(nèi)膜，故EP的發(fā)生與VEGF及TGF-β1相關(guān)。Cheng等[22]將宮腔鏡下切除的EP標(biāo)本作為實驗組，術(shù)后3個月宮腔鏡下取原息肉切除部位的少量子宮內(nèi)膜組織作為對照組及正常子宮內(nèi)膜組織作為空白對照，通過免疫組化檢測 VEGF及CD34 的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組VEGF和微血管密度(MVD)的表達顯著高于兩對照組，而兩對照組間比較無顯著差異。由此推測，通過宮腔鏡切除息肉可顯著減少VEGF和MVD的表達來治療和預(yù)防息肉復(fù)發(fā)。

1.3.2 NF-κB、MIF:吳允等[23]關(guān)于NF-κB及MIF在育齡期婦女EP中的表達研究證實,NF-κBp65及MIF mRNA在息肉組中的表達最強，在息肉旁組織的表達次之,EP中NF-κBp65及MIF mRNA 的表達與在息肉周圍內(nèi)膜組織及正常子宮內(nèi)膜中的表達比較均有顯著差異，得出NF-κB、MIF與育齡期婦女EP的發(fā)病機制有關(guān)，共同參與了EP發(fā)生、發(fā)展的病理變化。由此為臨床工作者提供了思路，是否在行息肉切除術(shù)時適當(dāng)擴大手術(shù)范圍到息肉旁組織以降低息肉的復(fù)發(fā)率，但這對于未生育的年輕患者是否可行以及是否會加大子宮內(nèi)膜損傷仍值得探討。

1.3.3 胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及其受體(IGF-IR):薛勤梅等[24]研究指出，雌激素通過刺激子宮內(nèi)膜局部的IGF-1和IGF-IR的表達加速細胞有絲分裂，促進子宮內(nèi)膜增生，從而形成息肉;孕激素通過刺激內(nèi)膜局部重組人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)的合成對抗雌激素抑制子宮內(nèi)膜細胞增殖。封全靈等[25]研究證實，在EP組與非EP組，胰島素抵抗相關(guān)因子表達有差異，這些生長因子及受體在息肉的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用。佘遠萍等[26]研究IGF-1和IGF-IR在EP中的表達及臨床意義發(fā)現(xiàn),IGF-1在EP組織中的表達顯著高于正常的子宮內(nèi)膜組織，可能參與子宮內(nèi)膜息肉形成的病理過程。由此推論，是否有胰島素抵抗相關(guān)疾病的人群更易發(fā)生息肉，而這部分EP人群，在治療EP的基礎(chǔ)上治療基礎(chǔ)疾病或通過臨床干預(yù)避免出現(xiàn)胰島素抵抗。

1.4 遺傳因子及細胞凋亡

1.4.1 c-myc、cyclinE 基因:c-myc是定位于人類染色體 8q224的基因，是一種常見的原癌基因，參與細胞的增殖及分化，近年來有研究[27]表明c-myc在雌激素介導(dǎo)的受體轉(zhuǎn)錄中起重要作用。c-myc既是雌激素受體的靶基因之一，又可調(diào)節(jié)cyclinE的活性，其共同在EP的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用[28]。張翠玲等[29]分析C-myc、cyclinE在絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜息肉中的表達發(fā)現(xiàn)c-myc、cyclinE在EP的腺體和間質(zhì)中的表達呈現(xiàn)正相關(guān)，息肉局部的雌激素受體過高表達，促使轉(zhuǎn)錄的c-myc基因擴增,c-myc蛋白阻止腫瘤抑制基因p27kip與Cyclin E/CDK2復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致細胞增殖，協(xié)同促進EP的發(fā)生、發(fā)展。

1.4.2 Bcl-2和Ki-67基因:近年來郭慧梅等[30]研究EP增殖凋亡的基因Bcl-2和Ki-67,在子宮內(nèi)膜增殖期Bcl-2和Ki-67兩種蛋白呈高表達，而在分泌期，這兩種蛋白表達急劇下降，從而維持正常的月經(jīng)周期。Bcl-2的高表達、P53的基因突變均可引起細胞凋亡受抑，而Ki-67的高表達則引起細胞過度增殖，都可促使內(nèi)膜息肉的發(fā)生。豆艷艷[31]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2、Ki-67 蛋白在EP的表達均高于正常對照組和息肉旁組。表達差異在于子宮內(nèi)膜局部Bcl-2高表達，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜凋亡抑制程序出現(xiàn)障礙，凋亡減少而形成局部增生性病變，而在子宮內(nèi)膜局部高表達的Ki-67,刺激腺體、間質(zhì)細胞DNA增殖，內(nèi)膜局限性增生，進而形成息肉。Cai等[11]研究表明,LNG-IUS通過抑制ER的表達，導(dǎo)致PR、Ki-67表達下降，同時誘導(dǎo)bcl-2/bax的表達水平顯著升高，從而促進細胞凋亡。

1.4.3 COX-2、MMP-9:高表達的COX-2、MMP-9已證實與腫瘤血管生成、細胞增殖、凋亡抑制、細胞免疫抑制等有十分密切的關(guān)系。薛翔等[32]研究了COX-2和MMP-9在絕經(jīng)前后EP中的表達及其意義，結(jié)果顯示無論是在絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后,EP腺體和間質(zhì)中COX-2、MMP-9的表達量均高于相應(yīng)同一生理周期正常子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)中COX-2、MMP-9,提示二者在絕經(jīng)前后EP的發(fā)生、發(fā)展中可能扮演了主要角色。

1.4.4 ipo13、CD146:ipo13、CD146為子宮內(nèi)膜干/祖細胞相關(guān)基因，王洪偉等[33]研究了ipo13及CD146在子宮內(nèi)膜息肉中的表達，無論在月經(jīng)周期的增生期還是分泌期，其表達均低于正常子宮內(nèi)膜組織(P<0.05)。由此推測，子宮內(nèi)膜干/祖細胞相關(guān)基因的表達降低可能會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細胞的凋亡減少，子宮內(nèi)膜干/祖細胞的表達失常參與了EP的發(fā)生。

1.4.5 PTEN、PI3K、AKT蛋白:PTEN、PI3K、AKT均屬于細胞增殖、分化和抗凋亡過程中發(fā)揮重要作用的基因蛋白，有研究[34]表明EP中存在PTEN蛋白低表達或缺失而有PI3K、AKT蛋白過表達，其與共同協(xié)調(diào)細胞增殖、凋亡過程機制有關(guān)。如予以藥物阻斷細胞過度增殖及促進細胞凋亡，可中斷形成息肉的過程。

1.5 疾病

臨床研究[35]證實，高齡、絕經(jīng)、肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓、多囊卵巢綜合征(PCOS)是發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉的危險因素，良性息肉患者高血壓發(fā)病率為54.5%,惡性息肉患者高血壓發(fā)病率為83.3%。張新圓等[16]關(guān)于子宮內(nèi)膜息肉患病危險因素分析的資料顯示，絕經(jīng)為引起子宮內(nèi)膜息肉的第2位危險因素，其發(fā)病率高達31%,高峰年齡為50歲。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2與BMI<30 kg/m2婦女中子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率分別為52%與15%[36]。50%～70%的多囊卵巢綜合征(PCOS)子宮內(nèi)膜增生癥患者有不同程度的胰島素抵抗，胰島素抵抗也可加重PCOS[37]，其共同相互作用于子宮內(nèi)膜，增大子宮內(nèi)膜增生的患病風(fēng)險[35]。臨床上對于有這些高危因素的EP人群，需重視基礎(chǔ)疾病的治療。激素替代治療可有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征，但采用激素替代治療的婦女的EP發(fā)生率也相應(yīng)增高。據(jù)研究[38]報道，在服用他莫昔芬治療乳腺癌患者的EP發(fā)生率為8%～36%,而在所致子宮內(nèi)膜病變中以EP最常見，如在應(yīng)用他莫昔芬的同時加用左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)，能有效降低此類患者的EP發(fā)病率。Gao等[39]對他莫昔芬相關(guān)的EP患者實施宮腔鏡息肉切除+刮宮術(shù)，術(shù)后隨訪3年以上，發(fā)現(xiàn)癥狀緩解率92.7%,復(fù)發(fā)率5.3%,二次手術(shù)(包括再刮宮復(fù)查的、復(fù)發(fā)行宮腔鏡手術(shù)、術(shù)后宮腔粘連需手術(shù)處理等)者僅占9.2%,這為臨床上證實宮腔鏡息肉切除聯(lián)合刮宮術(shù)處理息肉的有效性及預(yù)防復(fù)發(fā)等提供了依據(jù)。

2 前瞻性研究

人子宮內(nèi)膜息肉干細胞(EPMSCs)是一種存在于EP中的數(shù)量超過骨髓干細胞和子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞，具有增殖分化能力的間充質(zhì)祖細胞。江蕊等[40]研究表明，超過90%的EPMSCs與對照組人類骨髓間質(zhì)干細胞(BMSCs)均表達間充質(zhì)干細胞MSC特有的標(biāo)記物CD13、CD29、CD44和CD90。而造血干細胞(HSCs)、神經(jīng)干細胞(NSCs)和內(nèi)皮細胞并不表達CD1q、CD3、CD34 和CD45等標(biāo)記物。因此，認(rèn)為EPMSCs類似BMSCs,但卻不是造血干細胞或神經(jīng)干細胞，與田金等[41]研究結(jié)論相符，且EPMSCs與BMSCs一樣具有分化潛能，能夠誘導(dǎo)分化成各類間充質(zhì)細胞，且增殖能力更強。因此，類似BMSCs的多能成體前體細胞可以從EP分離和擴增得到。EPMSCs可作為一種組織修復(fù)再生的成體干細胞資源，用于其他疾病的治療，如用細胞替換法治療神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓系統(tǒng)疾病、干細胞移植等領(lǐng)域，充分體現(xiàn)了EPMSCs在治療上的潛能。

3 小 結(jié)

EP發(fā)病是多因素、多環(huán)節(jié)相互作用的結(jié)果，目前認(rèn)為主要與激素依賴相關(guān)，并與一些細胞、細胞因子調(diào)節(jié)、基因凋亡、炎癥等有關(guān)，同時年齡、肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓、多囊卵巢綜合征及外源性激素的應(yīng)用如他莫西芬等藥物也增高了其發(fā)生率。EP的臨床治療應(yīng)根據(jù)息肉大小、數(shù)量、有無癥狀、妊娠情況等決定，宮腔鏡手術(shù)治療無疑是目前公認(rèn)的首選方式，但對于小的、臨床無癥狀的息肉，特別是直徑小于1 cm的息肉，隨著月經(jīng)周期推移，可自行消退，故對于這部分患者可建議隨診觀察，避免手術(shù)[38]。另外，宮腔鏡切割息肉術(shù)后需進行抗炎治療，而切割息肉的深度及范圍也需臨床醫(yī)師把握，切割深度過淺或范圍過小容易導(dǎo)致息肉復(fù)發(fā)，而過廣或過深切割則會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷，特別是對于有妊娠要求的年輕患者，因此臨床工作中需由有經(jīng)驗的醫(yī)師去把控。而宮腔鏡治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率,EP患者若宮腔鏡術(shù)后近期無妊娠計劃，且無用藥禁忌證，可根據(jù)患者個人意愿選擇治療方式。放置曼月樂或口服避孕藥、孕激素類藥物等，均可減少息肉的復(fù)發(fā)。此外，重視基礎(chǔ)疾病的診治或通過基因水平、靶細胞方向調(diào)控內(nèi)膜息肉的治療都是相關(guān)臨床醫(yī)務(wù)人員不斷努力的方向，而從EP中提取人子宮內(nèi)膜息肉干細胞用于其他疾病的治療，則是將來研究的方向及人類疾病治療領(lǐng)域的福音。