張亞達(dá),姚 亮,王振偉,楊佩蘭

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽臨床醫(yī)學(xué)院,上海,200437;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 呼吸內(nèi)科,上海,200437)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種臨床常見的呼吸疾病，以氣流受限的持續(xù)存在及呼吸道癥狀為特征。研究[1]顯示,60歲以上人群COPD患病率高達(dá)27%,相較于2007年升高近1倍，而目前中國COPD致死致殘人數(shù)約占全球的30%。COPD病程漫長，致死率、致殘率較高，與心血管疾病、骨骼疾病、消化系統(tǒng)疾病及肺癌的發(fā)病均存在關(guān)聯(lián)[2],導(dǎo)致衛(wèi)生醫(yī)療資源消耗較大，造成了極大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

COPD的病因多樣，但一般認(rèn)為與吸煙、粉塵接觸、大氣污染、家庭遺傳、性別及年齡、肺生長發(fā)育、社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)等相關(guān)[3]。引起COPD發(fā)病的機(jī)制尚不完全明確，慢性氣道及肺實(shí)質(zhì)的炎癥在COPD發(fā)病中所占的地位至關(guān)重要[4]。肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及其所分泌的炎癥因子，如細(xì)胞因子、趨化因子、脂質(zhì)介質(zhì)等共同構(gòu)成了氣道及肺組織結(jié)構(gòu)的實(shí)質(zhì)性破壞。COPD穩(wěn)定期是指患者咳嗽、咳痰、氣促等癥狀穩(wěn)定或病情較輕，不需改變目前基礎(chǔ)用藥[5]，其管理目標(biāo)是減輕癥狀及減少未來急性發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量，降低合并癥的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。西醫(yī)治療以吸入性支氣管擴(kuò)張劑和(或)吸入性糖皮質(zhì)激素控制癥狀為主，然而肺功能及預(yù)后未見明顯改善，且改善肺外癥狀的療效不佳，另有患者依從性較差、家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重等缺點(diǎn)[6]。近年來，關(guān)于中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期患者的研究逐漸增多，中醫(yī)藥通過整體辨證論治，在改善患者全身癥狀及肺功能，減少急性發(fā)作次數(shù)，降低合并癥發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量方面具有較大的優(yōu)勢[7]。本研究擬從COPD穩(wěn)定期病因病機(jī)角度著手，歸納總結(jié)近年來關(guān)于金水相生法治療COPD穩(wěn)定期肺腎兩虛證的研究進(jìn)展。

1 病因病機(jī)

COPD在祖國醫(yī)學(xué)中并無專屬病名，因其臨床癥狀表現(xiàn)，可診斷為“肺脹”“喘證”“咳嗽”等。COPD的臨床表現(xiàn)多是由慢性肺部表現(xiàn)日久遷延不愈所致，故“肺脹”病名與其契合度最高。肺脹病首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·脹論》云“肺脹者，虛滿而喘咳”，《靈樞·經(jīng)脈》中“肺手太陰之脈……是動(dòng)則病肺脹滿膨膨而喘咳”指出了本病性質(zhì)和特征。肺脹病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，《丹溪心法·咳嗽》曾云:“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病。”標(biāo)實(shí)以痰濁為主，兼或有瘀血伏留于內(nèi)。本虛是發(fā)病的基礎(chǔ)，《證治匯補(bǔ)·咳嗽》云:“氣散而脹者宜補(bǔ)肺，氣逆而脹者宜降氣，當(dāng)參虛實(shí)而施治。”其虛者以氣虛為主，陰虛次之，日久陰損及陽，兼或合并陽虛。從累及臟腑觀之，以肺脾腎三臟為主，《類證治裁·喘證》有云:“肺為氣之主，腎為氣之根。肺主出氣，腎主納氣。陰陽相交，呼吸乃和”，“五臟所傷，久病及腎”，肺腎為金水相生之臟，肺病日久傷腎，肺主氣，司呼吸，吸納自然界之清氣，宣發(fā)廢氣于外，同時(shí)宣降精氣至臟腑及四肢，腎主納氣，納呼吸之氣與水谷之精氣。隨著病情的進(jìn)展，臟腑的累及層次也是逐步深入的。除外肺、脾、腎三臟，“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”，肺脹病的發(fā)病與心、肝二臟亦有關(guān)系。肺氣虧虛，不能助心行血，心主血脈，血脈不暢，累及心系，心陽根于腎陽，命門火衰可及于心，使心氣、心陽虧虛[8]?！端貑枴ご探摗酚性啤案尾赜谧?，肺藏于右”，肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，肝失疏泄，橫逆?zhèn)捌⑽福滤哼\(yùn)化失常，導(dǎo)致痰濕瘀血的形成，痰瘀又成為COPD的發(fā)病因素[9]。

2 “肺腎”與COPD穩(wěn)定期的關(guān)系

金水相生是與五行相關(guān)的先民唯物辯證的哲學(xué)思想，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其中提到“西方生燥，燥生金，金生辛，辛生肺，肺生皮毛，皮毛生腎”，揭示了肺、腎二臟的相關(guān)關(guān)系。后趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫》中提到“世人皆曰金生水，而余獨(dú)曰水生金”，在此明確提出了金水相生法。臟腑辨證認(rèn)為COPD穩(wěn)定期多與肺腎相關(guān)。肺主氣，司呼吸，為臟腑之嬌臟，“溫邪上受，首先犯肺”，外邪多從口鼻肌表而入，先傷肺臟，肺主宣發(fā)肅降，氣機(jī)失調(diào)則水液，血液運(yùn)化失常，而致痰濕，瘀血內(nèi)生，從而表現(xiàn)為咳嗽、咯痰等癥狀，日久肺氣受損，氣陰兩虧;腎中內(nèi)寄元陰元陽，為一身陰陽之根本，為精氣所生之所，肺氣或肺陰虧虛日久，必傷及腎陰、腎陽，且肺腎為金水相生之臟，存在五行子母相生的聯(lián)系，母病及子，日久而致腎氣、腎陰虧虛。腎主閉藏，腎氣不足，納氣失常，而致氣喘、胸悶等不適?；诙嘣y(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn),COPD穩(wěn)定期辨證一般可歸納為肺氣虛、肺脾氣虛、肺腎兩虛、肺脾腎虧虛、陽虛水泛等[10]。肺、腎兩臟為氣之出入所在，肺、腎與COPD穩(wěn)定期關(guān)系緊密，蘇名瑞等[11]通過分析481篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，肺、腎病位要素在COPD穩(wěn)定期所有要素中居于首位，且肺腎兩虛證占所有COPD穩(wěn)定期辨證的29.42%,居于前列。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失衡所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)與COPD的發(fā)病密切相關(guān)，研究[12]發(fā)現(xiàn)肺腎兩虛證患者輔助性T細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)比值高于對照組，提示肺腎兩虛證與炎癥反應(yīng)相關(guān)。蛋白酶/抗蛋白酶機(jī)制失衡與肺血管纖維化及氣道重塑相關(guān)，研究[13]表明，培補(bǔ)肺腎能有效降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)/組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)比值，維持蛋白酶機(jī)制動(dòng)態(tài)平衡，提示肺腎兩虛證與COPD蛋白酶/抗蛋白酶機(jī)制失衡相關(guān)。

3 金水相生法治療COPD穩(wěn)定期臨床研究

近年來，中外學(xué)者運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的方法，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，從肺腎關(guān)系入手，運(yùn)用金水相生法治療COPD 穩(wěn)定期，在改善患者臨床癥狀、免疫功能、肺功能、血?dú)?、骨密度及生活質(zhì)量等方面充分發(fā)揮了中醫(yī)藥優(yōu)勢。

3.1 金水相生法對咳嗽、咳痰、氣短、胸悶等癥狀的影響

慢性咳嗽、咳痰是COPD穩(wěn)定期的主要癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量的重要原因。梁麗冰等[14]發(fā)現(xiàn),COPD組誘導(dǎo)痰上清液白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)水平均顯著高于對照組(P<0.05)。肺主宣發(fā)肅降，通調(diào)水道，肺氣不暢，水液潴留，日久聚而化痰，肺虛日久及腎，腎氣虧虛，不得溫化水液，上呈嬌臟化為痰飲;腎陰虧虛，火旺則煉津成痰。肺腎兩虛與水液的潴留及痰液的產(chǎn)生存在因果關(guān)系。李梅琴等[15]運(yùn)用培本補(bǔ)肺散(太子參、蟲草菌絲、僵蠶、丹參、白芥子、葶藶子、當(dāng)歸、益母草)治療肺腎氣虛證患者，結(jié)果顯示觀察組患者治療后血清炎性因子白介素-4(IL-4)、IL-6、TNF-α水平顯著低于治療前，且患者咳嗽、咳痰等癥狀評分較治療前均有顯著差異。

氣短、胸悶、活動(dòng)耐力下降是COPD的典型表現(xiàn)。腎主納氣，腎虛則不能閉藏，而致呼吸表淺?！端貑枴ば魑鍤狻氛撌鑫鍎谒鶄?，提到“久立傷骨，久行傷筋”，筋骨為依賴肝、腎精血充養(yǎng)，腎虛精虧，日久而致筋骨失養(yǎng)，不能攝納，所致活動(dòng)耐力下降，動(dòng)則喘促。氣道及肺組織結(jié)構(gòu)重塑、肺氣腫等病理學(xué)表現(xiàn)是導(dǎo)致肺部容量下降的重要原因。吳成清[16]研究發(fā)現(xiàn)，氣道的反復(fù)損傷修復(fù)導(dǎo)致組織纖維增生，引起氣道重塑，是引起氣流受限的重要原因，運(yùn)用補(bǔ)肺益腎法治療能有效降低Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢP)、透明質(zhì)酸(HA)、MMP-9、TIMP-1等組織纖維化指標(biāo)。肺氣腫指數(shù)(LAV%)是指胸部CT影像學(xué)掃描中肺低衰減區(qū)域占總?cè)莘e的百分?jǐn)?shù)，可衡量肺組織破壞的程度。研究[17]表明,LAV%與用力呼氣1 s率(FEV1/FVC)及一氧化碳彌散量(DLCO%)呈負(fù)相關(guān)，提示肺氣腫與氣流阻塞嚴(yán)重程度及通氣血流比例下降有關(guān)，均可能導(dǎo)致胸悶、氣短等癥狀。牛建旭等[18]運(yùn)用人參補(bǔ)肺飲(人參、麥冬、法半夏、百合、天冬、山茱萸、地龍、黃精、黃芪、熟地黃、淫羊藿、丹參、五味子)治療肺氣腫表型COPD穩(wěn)定期患者(LAV%≥15%),患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)較治療前顯著升高(P<0.05),圣喬治呼吸問卷(SGRQ)呼吸癥狀評分較治療前顯著下降(P<0.01)。

3.2 金水相生法對免疫功能的影響

COPD穩(wěn)定期患者出現(xiàn)急性加重是病程進(jìn)展的重要原因。研究[19]表明，機(jī)體免疫功能與COPD的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有云:“邪氣所湊，其氣必虛;正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣虧虛是疾病發(fā)生的本質(zhì)，邪氣侵襲是發(fā)病的外在因素。《馮氏錦囊秘錄》云:“氣主于肺…原于腎，腎為根本之地，…腎既有傷，氣無管束，遂多郁滯，肺出氣也，腎納氣也。腎虛不能納氣，則氣上而不下?！毖芯縖20]提出，肺腎虧虛是正氣虧虛的本質(zhì)。反復(fù)的COPD急性加重與免疫球蛋白降低有關(guān)[21]。黃燕玲等[22]發(fā)現(xiàn)COPD模型大鼠CD4+T細(xì)胞較正常對照組大鼠降低,CD8+T細(xì)胞則升高，提示COPD模型大鼠細(xì)胞免疫能力較正常對照組大鼠降低。孫樹起[23]運(yùn)用麥味五參湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺腎氣陰兩虛證患者，治療后試驗(yàn)組較對照組急性加重次數(shù)顯著降低(P<0.05)。胡孜孜等[24]研究80例COPD穩(wěn)定期肺腎氣虛證患者，對照組予以常規(guī)西藥處理，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以補(bǔ)腎通絡(luò)方(當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、黃芪按2∶1∶1比例配制)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療后血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)水平顯著高于治療前及對照組治療后(P<0.01)。試驗(yàn)組CD4+T細(xì)胞亞群數(shù)量顯著升高,CD8+T細(xì)胞亞群數(shù)量顯著降低(P<0.01)。

3.3 金水相生法對肺功能及血?dú)獾挠绊?/h3>

肺功能檢查是COPD臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)EV1及FEV1%的下降與氣道及肺組織重塑、肺氣腫及肺大皰等有關(guān)。張麗等[25]運(yùn)用肺腎雙補(bǔ)膏聯(lián)合三伏貼治療COPD穩(wěn)定期肺腎兩虛證患者，肺腎雙補(bǔ)膏是以補(bǔ)益肺腎為主的藥物所組成的膏滋藥，三伏貼藥物選用甘遂、細(xì)辛、白芥子三味止咳透絡(luò)之品，穴位選擇以大椎、定喘、肺俞、腎俞等補(bǔ)益肺腎、止咳定喘穴為主，結(jié)果顯示治療后FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC及FEV1%與治療前比較有顯著差異(P<0.05),均顯著增加。COPD患者常合并低氧血癥和(或)高碳酸血癥，機(jī)體內(nèi)缺氧情況的出現(xiàn)與通換氣功能障礙及通氣血流比例失調(diào)有關(guān)。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪桥R床判斷缺氧的重要評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。肺主治節(jié)，助心行血，心主血脈，肺臟聯(lián)合心臟，將吸入之清氣與血液充分交換后，輸送至全身脈絡(luò)。肺腎氣虛，不能吸納清氣，且氣虛血運(yùn)不暢，瘀阻脈絡(luò)，造成通換氣功能障礙，從而導(dǎo)致機(jī)體全身缺氧情況的存在。陳少藩等[26]運(yùn)用玉屏風(fēng)散聯(lián)合金匱腎氣丸治療COPD穩(wěn)定期肺腎氣虛證患者，結(jié)果顯示患者氧分壓[p(O2)]、二氧化碳分壓[p(CO2)]水平顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)。

3.4 金水相生法對骨密度的影響

隨著病程的進(jìn)展,COPD患者常伴多種合并癥的出現(xiàn)，其中骨質(zhì)疏松癥是以骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞及骨量降低為主要特征的一種常見合并癥，導(dǎo)致患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。據(jù)相關(guān)研究[27]報(bào)道,COPD合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率為36%～60%,是COPD患者致殘的主要原因。其發(fā)病機(jī)制可能與吸煙、內(nèi)分泌異常、缺氧、營養(yǎng)不良、激素影響及用進(jìn)廢退有關(guān)[28]。呂曉玲等[29]選擇94例老年男性為研究對象，其中COPD患者52例，對照組42例，排除性別、年齡、內(nèi)分泌疾病及口服相關(guān)藥物的影響，結(jié)果顯示，COPD患者骨密度數(shù)值較對照組患者顯著降低(P<0.05)。肺、腎二臟與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切，中醫(yī)認(rèn)為骨的生長與腎相關(guān)，“腎主骨生髓”，《素問》云:“腎者水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛”。《醫(yī)經(jīng)精義》中也提到:“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也?！惫誓I虛則骨髓失養(yǎng)，日久則導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)。蔡亞君[30]選用清肺補(bǔ)腎壯骨方應(yīng)用于COPD合并骨質(zhì)疏松患者，結(jié)果顯示治療后2組堿性磷酸酶、骨鈣素、骨密度等指標(biāo)較治療前改善顯著(P<0.05),方選丹參、山藥、黃芪、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、茯苓、川芎等藥，其中黃芪具抑制破骨細(xì)胞的活性，有促進(jìn)骨形成的作用，丹參、川芎等可改善血液循環(huán)，促進(jìn)骨形成。

3.5 金水相生法對生活質(zhì)量及預(yù)后的影響

全球COPD防治倡議提出診斷及管理標(biāo)準(zhǔn)依賴肺功能及分組，但其只能反映疾病嚴(yán)重程度，并不能完全反映患者整體的生活質(zhì)量狀態(tài)。隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的提出，臨床對于疾病治療的觀念也在逐漸從實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查指標(biāo)的改善到軀體心理、健康、生活質(zhì)量的提高，而COPD的治療目標(biāo)也從關(guān)注癥狀及發(fā)作次數(shù)到全面評估生活質(zhì)量[31]。盧麗君等[32]采用補(bǔ)肺益陽化痰中藥方聯(lián)合西藥常規(guī)治療COPD肺腎氣虛證患者，治療后試驗(yàn)組患者健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)評分較對照組顯著升高(P<0.05)。榮輝等[33]采用滋金補(bǔ)水膏治療COPD穩(wěn)定期肺腎兩虛證患者，選取圣喬治呼吸問卷評分判斷患者生活質(zhì)量及預(yù)后，結(jié)果顯示2組治療后效果優(yōu)于治療前，且治療后治療組生活質(zhì)量改善顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。

4 小 結(jié)

綜上所述,COPD是一種常見的、可預(yù)防及可治療的呼吸系統(tǒng)疾病，穩(wěn)定期的治療目標(biāo)以減輕癥狀、改善生活質(zhì)量、降低急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為主。金水相生法借助五行相生相克理論，通過補(bǔ)肺或益腎的方法達(dá)到肺腎雙補(bǔ)，改善患者癥狀，提高機(jī)體免疫能力，恢復(fù)正常的肺臟生理功能。綜上臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)，金水相生法在改善患者癥狀，提高肺功能，降低急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，恢復(fù)社會活動(dòng)能力，減少骨質(zhì)破壞等方面具有明顯療效。然而中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期的臨床效果判定仍處于不完善階段，中醫(yī)辨證及診斷缺乏一致性認(rèn)識，臨床研究樣本數(shù)量較少，缺乏多中心隨機(jī)化的研究方法。同時(shí)，部分中藥機(jī)制尚未完全闡明，療效判斷缺乏統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)且主觀化指標(biāo)過多，客觀化指標(biāo)較少。因此，此后的研究過程中應(yīng)該制定統(tǒng)一的辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評判標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大臨床研究樣本量及增加多中心隨機(jī)化研究方案，對于選方用藥，應(yīng)注意把控安全性指標(biāo)的監(jiān)測。針對COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)藥研究應(yīng)深入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，從炎癥因子變化、蛋白酶機(jī)制失衡、氣道結(jié)構(gòu)的變化、肺血管的變化等方面探究中醫(yī)藥干預(yù)COPD穩(wěn)定期的機(jī)制，為相關(guān)臨床研究提供實(shí)施基礎(chǔ)。