張 霞，張 文

盡管糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)對IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)有效，但長期接受激素治療會發(fā)生較多不良反應(yīng)，而且在激素逐漸減量或小劑量維持治療期間疾病常復(fù)發(fā)。因此，臨床上將傳統(tǒng)的免疫抑制劑(immunosuppresants，IMs)如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特和甲氨蝶呤等與GCs聯(lián)合用于治療IgG4-RD患者，以期減少GCs用量。2015年發(fā)表的IgG4-RD診治國際指南[1]，因當(dāng)時缺乏隨機(jī)對照試驗證據(jù)(randomized controlled trial, RCT)，推薦激素減量過程中病情持續(xù)活動時可加用免疫抑制劑。近年來，多個國家發(fā)表了新的數(shù)據(jù)，包括RCT、前瞻性隊列研究、回顧性研究、病例系列和病例報告等，這些數(shù)據(jù)表明添加IMs可以提高療效，有助于激素減量，改善IgG4-RD的預(yù)后。

1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)作為嘌呤類似物，代謝轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤(6-MP)，干擾嘌呤從頭合成，抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，發(fā)揮免疫抑制和抗炎作用。AZA在IgG4-RD誘導(dǎo)和維持治療中使用較廣泛，常用劑量為2.0～2.5 mg/(kg·d)，多與GCs聯(lián)用。文獻(xiàn)報道，AZA可用于治療IgG4相關(guān)性涎腺炎[2]、胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)/膽管炎[3-8]、腎臟疾病/腹膜后纖維化[9-10]，以及肺受累、垂體炎、主動脈炎、炎性假瘤等。然而多數(shù)研究為病例系列獲得的證據(jù)，目前仍缺乏前瞻性對照研究證實AZA在IgG4-RD中的療效。也有報道AZA聯(lián)合GCs和GCs單藥治療AIP有相似的復(fù)發(fā)率[11]。AZA對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可能效果不佳。服用AZA需密切監(jiān)測相關(guān)的不良反應(yīng)[4]，特別是骨髓抑制或肝損害。硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)缺乏患者無法有效代謝AZA，骨髓抑制的風(fēng)險較高，有條件者用藥前可行基因檢測。需要注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)AZA可能導(dǎo)致胰腺炎[12]，在AZA治療開始時可能會出現(xiàn)無癥狀的胰酶升高，并不表示疾病復(fù)發(fā)[13]。

2 霉酚酸酯

霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖，還可抑制成纖維細(xì)胞的功能進(jìn)而抑制I型膠原蛋白產(chǎn)生。越來越多的研究表明，MMF可用于IgG4-RD的初始和維持治療，如IgG4相關(guān)性涎腺炎[2]、腎小管間質(zhì)性腎炎[14]、膽管炎[3]、自身免疫性胰腺炎[11]，及主動脈炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、空洞性肺疾病和系統(tǒng)性IgG4-RD[15-17]。然而，也有報道提示肥厚性腦膜炎對MMF治療反應(yīng)不佳[18]。北京協(xié)和醫(yī)院的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究比較了單用GCs和GCs聯(lián)合MMF(1.0～1.5 g/d)的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組疾病復(fù)發(fā)更少[19]。印度的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，GCs聯(lián)合MMF作為初始治療有利于GCs減量，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[20]，該隊列中僅兩例接受GCs治療的患者復(fù)發(fā)。MMF治療劑量可能因種族和體重而不同，梅奧診所的研究發(fā)現(xiàn)，AIP患者需要較高劑量MMF：0.75 g每天2次，而0.5 g每天2次療效不佳[3]。

3 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是一種非特異性細(xì)胞周期烷化劑，可通過抑制DNA/RNA合成來抑制淋巴細(xì)胞增殖。文獻(xiàn)報道，CYC可用于IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化[21]、胰腺炎和腎炎[22]，及肺動脈受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和系統(tǒng)性IgG4-RD[15,23]。北京協(xié)和醫(yī)院的一項前瞻性隊列研究比較了GCs聯(lián)合CYC(50～100 mg/d)和GCs單藥治療的療效，發(fā)現(xiàn)二者在誘導(dǎo)緩解方面療效相當(dāng)，但經(jīng)過12個月的隨訪，聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率明顯低[24]。 IgG4-RD患者中應(yīng)用CYC也可采用靜脈給藥的方式，如0.5 g或0.5～1 g/m2每月1次[15,22]。由于潛在的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎和癌癥風(fēng)險增加等，CYC主要用于誘導(dǎo)緩解治療，隨后代以其他藥物進(jìn)行維持治療。

4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種葉酸拮抗劑，具有抗炎和免疫抑制作用，可抑制淋巴細(xì)胞的增殖和功能。在一些病例報告中，MTX(10～20 mg，每周一次)被用于替代GCs或與GCs聯(lián)合用于IgG4相關(guān)性胰腺炎[6]、孤立性鞏膜炎[25]，以及鼻腔受累、肥厚性硬腦膜炎和系統(tǒng)性IgG4-RD[15,17,23]的誘導(dǎo)緩解治療。MTX的不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、胃腸道不適、骨髓抑制等，葉酸(5～10 mg，MTX后第二天，每周1次)可以阻止或預(yù)防許多此類不良反應(yīng)。

5 來氟米特

來氟米特(Leflunomide，LEF)是一種異惡唑衍生物，通過抑制嘧啶代謝，可逆地抑制淋巴細(xì)胞特別是T細(xì)胞的增殖，因此，理論上LEF可用于IgG4-RD的治療。文獻(xiàn)報道，LEF可用于治療IgG4相關(guān)性涎腺炎[2]。北京解放軍總醫(yī)院的研究報道了LEF用于系統(tǒng)性IgG4-RD的誘導(dǎo)緩解治療[26]。 LEF最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、感染、脫發(fā)、高血壓和皮疹等。

6 艾拉莫德

艾拉莫德(iguratimod)是一種有非甾體結(jié)構(gòu)的小分子免疫調(diào)節(jié)劑，具有多重免疫調(diào)節(jié)功能，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征等疾病的治療。北京協(xié)和醫(yī)院開展的一項前瞻性隊列研究[27]，納入無內(nèi)臟器官受累的30例IgG4-RD患者，復(fù)方倍他米松(得寶松)1支肌注后艾拉莫德25 mg 每天2次單藥治療，隨訪24周發(fā)現(xiàn)，30%患者達(dá)到完全緩解，57%患者部分緩解，4例 (13%) 患者無應(yīng)答。在所有納入患者中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，6例(20%)患者有輕度不良反應(yīng)，包括2例腹部不適、3例口腔潰瘍和1例輕度脫發(fā)，通過抑酸護(hù)胃或應(yīng)用維生素B并將艾拉莫德的劑量減半，癥狀緩解。

此外，一些研究還報道了環(huán)孢霉素[6，20]、他克莫司[8,10]、西羅莫司[28]和咪唑立賓[29]用于 IgG4-RD患者的治療。但是在以上這些研究中，多數(shù)的免疫抑制劑都是與激素聯(lián)合應(yīng)用，混淆了其療效評估。目前尚無針對不同免疫抑制劑的功效進(jìn)行正面比較的研究。在免疫抑制劑成為IgG4-RD的主要治療手段之前，還需要其他前瞻性臨床試驗提供更多的證據(jù)。有關(guān)IgG4-RD中免疫抑制劑治療的一些證據(jù)摘要詳見表1。

綜上所述，傳統(tǒng)免疫抑制劑用于治療IgG4-RD的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在增加，可用于初始治療時與激素聯(lián)合，或激素減量后維持，具體治療方案需根據(jù)患者病情選擇并兼顧藥物不良反應(yīng)。由于傳統(tǒng)免疫抑制劑起效較慢，因此單用免疫抑制劑不推薦用于急性活動期患者的治療。此外，免疫抑制劑是否能夠在治療緩解后替代激素維持病情穩(wěn)定尚需臨床研究證據(jù)。

表1 近期發(fā)表的免疫抑制劑治療IgG4-RD的證據(jù)總結(jié)Table 1 Summary of recently published evidence on immunosuppressive agents for IgG4-RD

續(xù)表1

第一作者,時間(國家)研究類型患者初治/復(fù)發(fā)(樣本量)免疫抑制劑種類(樣本量),劑量是否聯(lián)合激素隨訪時間療效不良反應(yīng)(樣本量)Hart等[11]2013 (美國)病例系列AIP復(fù)發(fā) (41)AZA(31) 0.5～2.5 mg/(kg·d),MMF(11) 1～2 g/d,6-MP (6) 0.7～2.6 mg/(kg·d)是47 m(中位數(shù))二次復(fù)發(fā):AZA 30%,MMF 27%,6-MP 17%AZA (5)6-MP (2)Campochiaro等[15] 2016 (意大利)病例系列系統(tǒng)性IgG4-RD復(fù)發(fā)(16)AZA(7) 2～2.5mg/(kg·d)MTX(7) 15～20 mg/周MMF(1) 2 g/dCYC(1) iv 1 g/m2每月1次是36 m(中位數(shù))62.5%達(dá)到CR/PR, 另4例AZA換MTX后達(dá)CR/PR胃腸道反應(yīng): MTX (5), AZA (3)肝損害: AZA (1)Sekiguchi等[16]2016 (美國)病例系列系統(tǒng)性 IgG4-RD初治 (5)復(fù)發(fā) (46)AZA(34) 1～2 mg/(kg·d),MMF(10)2 g/d,6-MP(7)?是29 m(中位數(shù))二次復(fù)發(fā):19% NAFong等[17]2018 (新加坡)病例系列系統(tǒng)性IgG4-RD初治 (16)AZA (11)?,MMF(4)?,MTX (1)?是3.6 y(中位數(shù))NANA費允云等[19]2019 (中國)RCT系統(tǒng)性IgG4-RD初治 (34)MMF 1-1.5 g/d×6 m→ 0.5～1.0 g/d×6 m是(19±6)m緩解率:GCs聯(lián)合MMF為76%,GCs單藥為51%復(fù)發(fā)率:GCs聯(lián)合MMF為21%,GCs單藥為40%兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)Gupta等[20]2018(印度)病例系列系統(tǒng)性IgG4-RD初治 (22)MMF (19)?,AZA (2)?,環(huán)孢素 (1)?是7～8 m(中位數(shù))緩解:100%復(fù)發(fā):0%無嚴(yán)重不良反應(yīng)Bosco等[22]2013(澳大利亞)病例系列胰腺外系統(tǒng)性IgG4-RD復(fù)發(fā) (6)AZA (1) 2 mg/(kg·d),MMF (2) 2 g/d,CYC (1) iv1 g/m2 每月1次,MTX(2) 20 mg/w是15 m(中位數(shù))緩解:67%NAEbbo等[23]2012(法國)病例系列系統(tǒng)性IgG4-RD復(fù)發(fā)/ GCs 無應(yīng)答 (11)AZA (6)?,CYC(3)?,MTX (2)?NA60 m(中位數(shù))NANA費允云等[24]2017(中國)前瞻性隊列研究系統(tǒng)性IgG4-RD初治 (50)CYC 50～100 mg/d×3 m → 50 mg 每日或隔日是(24±7)m復(fù)發(fā):12%肝損害(2)Wang等[26]2017 (中國)病例系列系統(tǒng)性IgG4-RD初治 (14)復(fù)發(fā) (4)LEF (18) 10～20 mg/d是12 m(平均數(shù))CR: 67%PR: 33%復(fù)發(fā):16.7%肝損害(1)藥疹(1)張盼盼等[27]2019(中國)前瞻性隊列研究無內(nèi)臟受累的IgG4-RD初治(30)艾拉莫德25 mg每日兩次初始復(fù)方倍他米松1支肌注1次24 wCR:30%PR:57%無應(yīng)答:13%胃腸道反應(yīng)(2)口腔潰瘍(3)脫發(fā)(1)

RCT：隨機(jī)對照臨床試驗；CR：完全緩解；PR：部分緩解；d：天；w：周；m：月；y：年；IgG4-RS：IgG4相關(guān)性唾液腺炎；IgG4-RKD：IgG4相關(guān)性腎臟疾病；IgG4-RPF：IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化；IAC：IgG4相關(guān)性膽管炎；*:劑量不詳；#:數(shù)目不詳；NA：not available