李潔瓊，張 文

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一類原因不明的以血清IgG4水平升高，大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤同時組織纖維化而導致器官腫大硬化為主要特征的慢性系統(tǒng)性疾病[1-2]。IgG4-RD可以累及多種器官且具有一定的器官偏好[1,3]，輕者可僅表現(xiàn)為淺表腺體或淺表淋巴結(jié)腫大，嚴重者可發(fā)生重要臟器功能衰竭。由于IgG4-RD是高度可治的疾病，因此早期識別及評估病情至關(guān)重要。

2015年國際首個IgG4-RD治療指南[4]指出，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)是誘導緩解的一線藥物。目前在不同國家地區(qū)，GCs具體應用方案略有不同，如初始劑量及誘導緩解時長，減量方案，維持治療劑量及維持時長等。近年來一些研究表明，傳統(tǒng)的免疫抑制劑和生物制劑CD20單抗(rituximab, RTX)在IgG4-RD中療效肯定且可減少GCs不良反應[5]。本文主要對IgG4-RD的治療指征、觀察等待策略、以及GCs應用方案進行綜述。

1 IgG4-RD的治療指征

IgG4-RD的治療目標是減輕病灶炎癥、維持疾病緩解、保護臟器功能，同時盡量減少治療相關(guān)的不良反應。治療指征：有癥狀且病情活動的IgG4-RD患者都應接受治療，重要臟器功能受損的應盡快治療。此外，沒有癥狀但具有重要臟器受累并進展的患者也需要及時有效的治療，如胰腺、腎臟、膽管、肺、主動脈或主動脈周圍、縱隔、腸系膜、垂體等器官受累[2,4]。多器官受累及血清IgG4高滴度的IgG4-RD患者，如果沒有一定的GCs誘導治療，很難達到疾病緩解。觀察等待策略(watchful waiting)僅少數(shù)病情輕且進展緩慢的患者適合采取[6]。

2 觀察等待策略

日本一篇關(guān)于IgG4-RD治療方案的綜述建議，一些無癥狀的單器官受累患者可不予治療，如IgG4相關(guān)性淚腺炎[7]。但是目前尚缺乏對這類患者長期隨訪的研究。IgG4-RD國際治療指南提出，密切觀察等待適用于無癥狀性淋巴結(jié)腫大或輕度頜下腺腫大的患者[4]。近幾年，一些報道更詳細地描述了觀察等待策略的臨床實踐。日本報道的235例IgG4-RD患者中，22%因無癥狀、糖尿病、腫瘤史、自發(fā)緩解和拒絕治療等原因未接受治療[8]。Della-Torre等[9]提出：具有輕度IgG4升高，但無癥狀且不存在需要干預的受累器官時，考慮“觀察等待”；具有IgG4陽性漿細胞浸潤的孤立淋巴結(jié)病，無結(jié)外器官受累的證據(jù)，建議密切觀察，等待新的癥狀出現(xiàn)以進一步明確診斷。2017年一篇報道指出，觀察等待可用于僅有一些輕微癥狀和體征的IgG4-RD患者，如肺部小結(jié)節(jié)或輕度淋巴結(jié)腫大[10]。

關(guān)于觀察等待結(jié)局的報道：日本研究顯示，未接受GCs治療的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)患者中，60%在隨訪期間無疾病惡化[11]。2016年1篇Meta分析表明，159例觀察等待的IgG4-RD患者中，68例(43%)可自發(fā)緩解或自愈[12]，但是上述研究的隨診時間較短，尚需延長時間進一步觀察。也有研究發(fā)現(xiàn)，GCs治療與觀察等待相比，可更快更好地提高疾病緩解率、出現(xiàn)更少的長期并發(fā)癥[4,11]，如AIP患者接受GCs治療后臨床緩解率可達99%[13]。

IgG4-RD的“觀察等待”強調(diào)通過臨床或影像學評估進行密切隨訪[4]。臨床經(jīng)驗表明，一些暫時無癥狀的單器官受累IgG4-RD患者可能在幾個月后甚至幾年后出現(xiàn)重要器官受累，因此適當?shù)谋O(jiān)測對于預防重要臟器受累是必不可少的[4,9,11,14]。此外，根據(jù)IgG4-RD的惰性疾病自然史，在予以觀察等待處理的患者中，應進行每6個月一次的疾病監(jiān)測和評估?？傊?，對于“觀察等待”的患者應:密切隨訪，隨訪過程中如出現(xiàn)明顯的“癥狀和體征”，或提示重要器官受累或進展，即使無癥狀，也需立即治療[4,10]。

3 GCs在誘導緩解過程中的應用

IgG4-RD患者誘導緩解期治療成功的定義是與疾病活動有關(guān)的癥狀消失、血清學改善、影像學異常消失或明顯改善[15]。GCs是大多數(shù)IgG4-RD患者治療的基石，也是目前公認的一線藥物。IgG4-RD，尤其是增殖型患者對GCs治療反應甚佳，患者通常在開始治療后的幾天到幾周內(nèi)即出現(xiàn)好轉(zhuǎn)[2,10,12-13,16]，治療反應也取決于所累及的器官類型。目前在生物制劑應用受限的國家，幾乎全部應用GCs或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑的方案。免疫抑制劑與GCs聯(lián)合應用可以增加療效，有助于激素減量和減少其不良反應，但療效證據(jù)還需進一步積累。生物制劑，尤其產(chǎn)生B細胞耗竭作用的生物制劑，對IgG4-RD具有良好的療效，有條件時考慮使用，可避免長期使用激素所產(chǎn)生的不良反應。

GCs治療期間需重視相關(guān)不良反應的發(fā)生，特別是許多IgG4-RD患者為中老年人，經(jīng)常存在一些嚴重的基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、高血壓等)，同時也是GCs長期應用的相對禁忌，因此需要密切觀察，予以預防。

4 GCs在IgG4-RD維持治療過程中的應用

IgG4-RD患者是否都需要進行長期的維持治療目前仍存在爭論[4]。IgG4-RD是容易復發(fā)的疾病，且復發(fā)風險與基線受累器官數(shù)目及血清IgG4水平等多種因素有關(guān)。激素減至小劑量維持或停藥后相當比例的患者出現(xiàn)復發(fā)，因此，很難提出一個適用于所有IgG4-RD患者的維持緩解策略。不同國家IgG4-RD維持緩解的臨床實踐策略也不盡相同，應基于患者疾病特征、受累器官、共存疾病，以及既往治療反應等予以個體化方案。

日本專家建議小劑量GCs進行為期3年的IgG4-RD維持治療[17]，這種維持治療策略在其他亞洲國家也很常見，通常潑尼松的維持治療劑量為5～10 mg/d[7,18]。西方國家則傾向于更短期的GCs療程，對于難治性IgG4-RD患者或停藥后短期內(nèi)復發(fā)的患者需要長期維持劑量GCs[9]。

5 GCs的起始劑量

2015年首個國際治療指南建議，潑尼松30～40 mg/d是適宜的起始劑量[4]。一項國際研究表明，30 mg/d與40 mg/d的潑尼松劑量治療AIP的療效無顯著差異[11]。但臨床實踐中，各國和地區(qū)應用GCs時起始劑量差別很大。有報道提出，病情較輕的情況下，推薦較低的GCs起始劑量[9]，存在嚴重并發(fā)癥(胰、肺、腎和腹膜后受累)的IgG4-RD患者建議更大劑量GCs，而在老年患者或共存基礎(chǔ)疾病的患者推薦小劑量GCs[16]。

我國一項隨機對照研究比較了大劑量[0.8～1.0 mg/(kg·d)]和中等劑量[0.5～0.6 mg/(kg·d)]潑尼松的療效，結(jié)果表明雖然兩組患者在初始治療誘導緩解階段療效相當，然而，在維持治療階段，基線病情較重，如受累器官較多和IgG4-RD反應指數(shù)(IgG4-RD RI)較高的患者應用中等劑量比大劑量更容易復發(fā)[19]。因此初始激素的劑量可根據(jù)病情和患者的并發(fā)癥等因素進行適當調(diào)整。

6 GCs起始劑量的療程及減量方案

GCs的起始劑量通常持續(xù)2～4周[4,17]后開始逐漸減量，一般每1～2周減5 mg/d[4,8,11,15,17]，并需要以臨床改善情況，血清學指標變化(如肝腎功能、IgG4水平等)，以及影像學變化指導減量過程[4,17]。目前不同文獻報道GCs應用情況見表1[20]。

總結(jié)與展望

GCs目前仍是治療IgG4-RD的一線用藥。然而，該病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性提示掌握治療指征、合理地觀察等待、個體化應用GCs方案、權(quán)衡GCs獲益與風險，從而制定個體化治療策略十分重要。由于IgG4-RD易復發(fā)的特點，GCs的療程尚需進一步探討。期待免疫抑制劑和生物制劑等不含激素的藥物能廣泛地應用，更大程度減少激素的劑量和使用時間，從而使IgG4-RD患者更加獲益。

表1 GCs治療在IgG4-RD應用的文獻報道[20]Table 1 Reported glucocorticoid treatment in IgG4-RD[20]

AIP:自身免疫性胰腺炎; IAC: IgG4相關(guān)性膽管炎; IgG4-RKD:IgG4相關(guān)性腎病; IgG4-RPF:IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化；*:共識指南